Respuesta a ustekinumab para lesiones cutáneas psoriasiformes inducidas por anti-tnf (STRAUSS)

Los investigadores incluirán de forma prospectiva a pacientes con enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU), que desarrollen lesiones cutáneas psoriasiformes (incluidos eccema psoriasiforme, psoriasis guttata, psoriasis inversa y pustulosis) en tratamiento con anti-TNF y refractarios durante al menos 12 semanas. de la terapia tópica. Dado que no hay sistemas de puntuación disponibles para describir (la gravedad de) las lesiones cutáneas inducidas por anti-TNF, se hará un seguimiento de las lesiones en diferentes momentos utilizando 3 métodos diferentes. En primer lugar, el Dermatology Life Quality Index (DLQI), que es un cuestionario estandarizado que se utiliza en la práctica clínica habitual para evaluar el impacto de cualquier tipo de lesión cutánea en la calidad de vida del paciente. A continuación, una escala analógica visual (EVA) global para ser completada por el dermatólogo experto en función del aspecto general de las lesiones cutáneas y, por último, una evaluación global médica (PGA) diseñada por el propio médico. La evaluación global del médico de las lesiones cutáneas paradójicas se basará en lo siguiente:

• Número de regiones del cuerpo que se ven afectadas: 1 región (1 punto), 2 o 3 regiones (2 puntos) y más de 3 regiones (3 puntos). Las 8 regiones a considerar son: cuero cabelludo, cara, ambas axilas, ingles, genital (incluyendo pubis y perineal), tronco (frente y espalda + cuello y cuello), brazos (incluyendo manos), piernas (incluyendo pies)
• Ubicación de las lesiones cutáneas: cara (1 punto), palmoplantar (1 punto), genital (1 punto), flexural (1 punto)
• Superficie corporal afectada >10% (3 puntos)
• Presencia de picor (1 punto)
• Lesión cutánea dolorosa (1 punto)
• ¿La lesión es húmeda incluyendo erosiones, pústulas y maceración (2 puntos) o seca (0 puntos)?
• ¿La lesión está sobreinfectada? Sí (1 punto) o No (0 puntos)

Los investigadores planean incluir 20 pacientes, a saber, los primeros 10 pacientes que cambiarán a ustekinumab (UST, n=10, solo disponible para pacientes con EC) y los primeros 10 pacientes que cambiarán a terapia anti-integrina (VDZ, n=10). Este último se utilizará como grupo de control para evaluar si el inicio de ustekinumab o la suspensión de anti-TNF conduce a una mejoría de las lesiones. Los pacientes serán incluidos a través de nuestra clínica ambulatoria o unidad de infusión. La decisión de iniciar ustekinumab o vedolizumab se basará en la práctica clínica habitual y no se verá influida por este estudio.

En la primera evaluación (momento del cambio de tratamiento), se realizará una extracción de sangre (EDTA, suero, gen PAX), se calculará la actividad clínica de EC o CU utilizando el resultado informado por el paciente (PRO2) y el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI). ) o puntuación de Mayo, y se le pedirá al paciente que complete un DLQI. Luego, el paciente será enviado a uno de los dos dermatólogos certificados por la junta. Este último documentará las lesiones cutáneas, tomará fotografías de todas las lesiones, establecerá el diagnóstico clínico y realizará dos biopsias en sacabocados de la piel afectada y de la piel no afectada en la vista contralateral. El dermatólogo también llenará los mencionados VAS y PGA.

Los pacientes que cambiaron a ustekinumab recibirán una inducción estándar con ustekinumab 6 mg/kg por vía intravenosa, seguida de ustekinumab 90 mg por vía subcutánea cada 8 semanas. Los pacientes que cambiaron a vedolizumab recibirán inducción estándar con 300 mg de vedolizumab intravenoso en las semanas 0, 2, 6, 10, 14 y cada 8 semanas a partir de entonces.

Los pacientes serán reevaluados 6-8 y 14-16 semanas después del cambio de tratamiento. En la semana 6-8, los pacientes serán reevaluados clínicamente (incluidos PRO2, CDAI/Mayo y DLQI) y serológicamente (muestras de sangre) por uno de nuestros tres especialistas en enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y todas las lesiones serán fotografiadas nuevamente. En la semana 14-16, se realizará una reevaluación por un gastroenterólogo y un dermatólogo. Esto también incluirá una nueva biopsia de piel, pero solo en el sitio inicial de las lesiones cutáneas (no en la vista contralateral no afectada) (cfr. diagrama de estudio). La respuesta dermatológica se definirá como una caída de la EVA de al menos un 50%.

Todas las muestras de sangre se analizarán en el laboratorio de Investigación Traslacional en Trastornos Gastrointestinales (TARGID) de la Universidad Católica de Lovaina. Una de las biopsias de piel de referencia se enviará para un examen histológico por parte de un patólogo certificado (prof. dr. van den Oord) para obtener un correcto diagnóstico histológico de la lesión. Todas las demás biopsias se almacenarán en el laboratorio TARGID de la Universidad Católica de Lovaina y se utilizarán para realizar análisis transcriptómicos y proteómicos (ver más adelante).

En primer lugar, todos los pacientes incluidos se caracterizarán genéticamente utilizando Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). Para los análisis, los investigadores colaborarán con el Departamento de Genética Compleja y Genómica Core Leuven. A continuación, se calculará una puntuación de riesgo poligenético ponderado para todos los individuos. Al realizar una puntuación de riesgo ponderada, se tendrá en cuenta el tamaño del efecto y la frecuencia poblacional de las variantes genéticas incluidas. Este último se tomará de estudios de asociación de todo el genoma ya publicados. El uso de GSA también permitirá a los investigadores encontrar nuevos alelos. En tercer lugar, se comparará la expresión de proteínas entre los diferentes grupos de pacientes mediante el uso de tubos de suero. Los biomarcadores de proteínas en suero se compararán utilizando el panel de inmunología (OLINK Proteómica). Este panel es un inmunoensayo multiplex de alto rendimiento que permite el análisis de 92 biomarcadores de proteínas en 96 muestras simultáneamente. Las proteínas se analizarán siguiendo el control de calidad y excluyendo los marcadores con >75 % de datos faltantes. Para validar los biomarcadores encontrados se utilizará la plataforma Mesoscale (Meso Scale Diagnostics). Además, se compararán las diferencias en la expresión génica en sangre y en biopsias de piel. Para los análisis de sangre se utilizarán tubos PAX del biobanco de los investigadores. Para extraer el ARN de los tubos PAX, se utilizará el PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen). Para la extracción de ARN de biopsias de piel, se utilizará el AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen). Después de la extracción de ARN, la secuenciación de un solo extremo de próxima generación se realizará en colaboración con las instalaciones centrales de Genomics, Lovaina. Se utilizará la plataforma de secuenciación alta (4000NGS) de Ilumina. Sobre la base de este estudio de prueba de concepto, se desarrollará y evaluará un panel más limitado de marcadores en una cohorte de confirmación.

Se sabe que el TNF, el interferón tipo I (IFN) y la interleucina-17 (IL-17) juegan un papel importante en el desarrollo de lesiones cutáneas psoriasiformes paradójicas, siendo la sobreproducción de IFN la principal fuerza impulsora.(14, 33) Sin embargo, la interacción entre IL-17 e IFN no está clara. Además, aún se desconoce qué células inmunitarias son activadas por IFN ya través de qué citocinas. Para ayudar a resolver estas preguntas, se usarán biopsias de piel para explorar más a fondo la interacción entre el IFN y otras citoquinas (IL-17, IL-22 e IL-23) y células (células linfoides innatas, ILC3) en pacientes tratados con anti-TNF. y cómo cambia esta interacción cuando se cambia el tratamiento a terapia anti-IL12/23 o vedolizumab.