Respons på Ustekinumab for anti-tnf-induserte psoriasisforme hudlesjoner (STRAUSS)

Etterforskerne vil prospektivt inkludere pasienter med Crohns sykdom (CD) eller ulcerøs kolitt (UC), som utvikler psoriasisforme hudlesjoner (inkludert psoriasisforme eksem, psoriasis guttata, psoriasis inversa og pustulose) under behandling med anti-TNF og refraktær til minst 12 uker av aktuell terapi. Siden ingen skåringssystemer er tilgjengelige for å beskrive (alvorlighetsgraden av) anti-TNF-induserte hudlesjoner, vil lesjonene bli fulgt opp på forskjellige tidspunkt ved bruk av 3 forskjellige metoder. Først, Dermatology Life Quality Index (DLQI), som er et standardisert spørreskjema som brukes i rutinemessig klinisk praksis for å vurdere innvirkningen av enhver type hudlesjon på livskvaliteten til pasienten. Deretter en global visuell analog skala (VAS) som skal fylles ut av den ekspert dermatologen basert på det generelle utseendet til hudlesjonene, og til slutt en selvutformet global vurdering av lege (PGA). Legens globale vurdering av paradoksale hudlesjoner vil være basert på følgende:

• Antall kroppsregioner som er berørt: 1 region (1 poeng), 2 eller 3 regioner (2 poeng) og mer enn 3 regioner (3 poeng). De 8 regionene som bør vurderes er: hodebunn, ansikt, både aksill, lysker, kjønnsorganer (inkludert kjønnsorganer og perineal), buk (foran og bak + nakke og krage), armer (inkludert hender), ben (inkludert føtter)
• Plassering av hudlesjoner: ansikt (1 poeng), palmoplantar (1 poeng), genital (1 poeng), flexural (1 poeng)
• Berørt kroppsoverflateareal >10 % (3 poeng)
• Tilstedeværelse av kløe (1 poeng)
• Smertefull hudlesjon (1 poeng)
• Er lesjonen våt inkludert erosjoner, pustler og maserasjon (2 poeng) eller tørr (0 poeng)?
• Er lesjonen superinfisert? Ja (1 poeng) eller Nei (0 poeng)

Etterforskerne planlegger å inkludere 20 pasienter, nemlig de første 10 pasientene som skal byttes til ustekinumab (UST, n=10, kun tilgjengelig for pasienter med CD) og de første 10 pasientene som skal byttes til anti-integrinbehandling (VDZ, n=10). Sistnevnte vil bli brukt som kontrollgruppe for å vurdere om oppstart av ustekinumab eller seponering av anti-TNF fører til bedring av lesjonene. Pasienter vil bli inkludert gjennom vår poliklinikk eller infusjonsenhet. Beslutningen om å starte ustekinumab eller vedolizumab vil være basert på rutinemessig klinisk praksis, og ikke påvirkes av denne studien.

Ved den første evalueringen (øyeblikket for behandlingsendring), vil en blodprøve (EDTA, serum, PAX-gen) bli utført, den kliniske CD- eller UC-aktiviteten vil bli beregnet ved å bruke pasientrapportert utfall (PRO2) og Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI) ) eller Mayo-score, og pasienten vil bli bedt om å fylle ut en DLQI. Deretter vil pasienten bli sendt til en av to styresertifiserte hudleger. Sistnevnte vil dokumentere hudlesjonene, ta bilder av alle lesjonene, angi den kliniske diagnosen og utføre to punchbiopsier av den berørte huden og av upåvirket hud ved det kontralaterale synet. Hudlegen vil også fylle ut ovennevnte VAS og PGA.

Pasienter som byttes til ustekinumab vil få standard induksjon med intravenøs ustekinumab 6mg/kg, etterfulgt av subkutan ustekinumab 90mg hver 8. uke. Pasienter som byttes til vedolizumab vil få standard induksjon med intravenøs vedolizumab 300 mg i uke 0, 2, 6, 10, 14 og hver 8. uke deretter.

Pasientene vil bli revurdert 6-8 og 14-16 uker etter endring i behandling. I uke 6-8 vil pasienter bli klinisk (inkludert PRO2, CDAI/Mayo og DLQI) og serologisk (blodprøver) reevaluert av en av våre tre spesialister på inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og alle lesjoner vil bli fotografert på nytt. I uke 14-16 vil det foregå revurdering hos gastroenterolog samt hudlege. Dette vil også inkludere en ny hudbiopsi, men bare på det første stedet for hudlesjonene (ikke det upåvirkede kontralaterale synet) (jf. Studiediagram). Dermatologisk respons vil bli definert som et fall i VAS med minst 50 %.

Alle blodprøver vil bli analysert ved laboratoriet Translational Research in GastroIntestinal Disorders (TARGID), Catholic University Leuven. En av hudbiopsiene vil bli sendt til histologisk undersøkelse av en sertifisert patolog (prof. dr. van den Oord) for å få en korrekt histologisk diagnose av lesjonen. Alle de andre biopsiene vil bli lagret i TARGID-laben, Catholic University Leuven og vil bli brukt til å utføre transkriptomiske og proteomiske analyser (se videre).

Først vil alle inkluderte pasienter bli genetisk karakterisert ved å bruke Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). For analysene vil etterforskerne samarbeide med Institutt for kompleks genetikk og genomikk Core Leuven. Deretter vil en vektet polygenetisk risikoscore beregnes for alle individer. Ved å utføre en vektet risikoskår vil det tas hensyn til effektstørrelse og populasjonsfrekvens for de inkluderte genetiske variantene. Sistnevnte vil bli hentet fra allerede publiserte genomomfattende assosiasjonsstudier. Bruk av GSA vil også gjøre det mulig for etterforskerne å finne nye alleler. For det tredje, sammenligne proteinuttrykk mellom de forskjellige pasientgruppene vil bli sammenlignet ved å bruke serumrør. Proteinbiomarkører i serum vil bli sammenlignet ved hjelp av immunologipanelet (OLINK Proteomics). Dette panelet er en multipleks immunanalyse med høy gjennomstrømning som muliggjør analyse av 92 proteinbiomarkører på tvers av 96 prøver samtidig. Proteinene vil bli analysert etter kvalitetskontroll og ekskluderer markører med >75 % manglende data. For å validere de funnet biomarkørene vil Mesoscale-plattformen (Meso Scale Diagnostics) bli brukt. I tillegg vil forskjeller i genuttrykk i blod samt hudbiopsier bli sammenlignet. For blodanalysene vil det bli brukt PAX-rør fra etterforskernes biobank. For å trekke ut RNA fra PAX-rør vil PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) bli brukt. For RNA-ekstraksjon fra hudbiopsier vil AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen) bli brukt. Etter ekstraksjon av RNA vil neste generasjons single-end sekvensering bli utført i samarbeid med Genomics kjerneanlegg, Leuven. Plattformen med høy sekvens (4000NGS) fra Ilumina vil bli brukt. Basert på denne proof of concept-studien vil et mer begrenset panel av markører bli utviklet og evalueret i en bekreftelseskohort.

Det er kjent at TNF, type I interferon (IFN) og interleukin-17 (IL-17) spiller en viktig rolle i utviklingen av paradoksale psoriasisforme hudlesjoner med overproduksjon av IFN som den viktigste drivkraften.(14, 33) Samspillet mellom IL-17 og IFN er imidlertid ikke klart. I tillegg er det fortsatt ukjent hvilke immunceller som aktiveres av IFN og gjennom hvilke cytokiner. For å hjelpe til med å løse disse spørsmålene vil hudbiopsier bli brukt til å utforske samspillet mellom IFN og andre cytokiner (IL-17, IL-22 og IL-23) og celler (medfødte lymfoide celler, ILC3) hos pasienter behandlet med anti-TNF. og hvordan dette samspillet endres når behandlingen endres til anti-IL12/23-behandling eller vedolizumab.