Ansprechen auf Ustekinumab bei Anti-tnf-induzierten psoriasiformen Hautläsionen (STRAUSS)

Die Prüfärzte werden prospektiv Patienten mit Morbus Crohn (CD) oder Colitis ulcerosa (UC) einschließen, die psoriasiforme Hautläsionen (einschließlich psoriasiformer Ekzeme, Psoriasis guttata, Psoriasis inversa und Pustulose) unter Therapie mit Anti-TNF entwickeln und mindestens 12 Wochen lang refraktär sind der topischen Therapie. Da keine Bewertungssysteme verfügbar sind, um (die Schwere) von Anti-TNF-induzierten Hautläsionen zu beschreiben, werden die Läsionen zu verschiedenen Zeitpunkten mit 3 verschiedenen Methoden nachuntersucht. Erstens der Dermatology Life Quality Index (DLQI), ein standardisierter Fragebogen, der in der klinischen Routinepraxis verwendet wird, um die Auswirkungen jeder Art von Hautläsion auf die Lebensqualität des Patienten zu bewerten. Als nächstes eine globale visuelle Analogskala (VAS), die vom erfahrenen Dermatologen basierend auf dem allgemeinen Erscheinungsbild der Hautläsionen auszufüllen ist, und schließlich eine selbst entworfene globale Beurteilung des Arztes (PGA). Die globale Beurteilung paradoxer Hautläsionen durch den Arzt basiert auf Folgendem:

• Anzahl der betroffenen Körperregionen: 1 Region (1 Punkt), 2 oder 3 Regionen (2 Punkte) und mehr als 3 Regionen (3 Punkte). Die 8 zu berücksichtigenden Regionen sind: Kopfhaut, Gesicht, beide Achselhöhlen, Leisten, Genitalien (einschließlich Schambein und Damm), Rumpf (Vorder- und Rückseite + Hals und Kragen), Arme (einschließlich Hände), Beine (einschließlich Füße)
• Lokalisation von Hautläsionen: Gesicht (1 Punkt), Palmoplantar (1 Punkt), Genital (1 Punkt), Flexural (1 Punkt)
• Betroffene Körperoberfläche > 10 % (3 Punkte)
• Vorhandensein von Juckreiz (1 Punkt)
• Schmerzhafte Hautläsion (1 Punkt)
• Ist die Läsion feucht einschließlich Erosionen, Pusteln und Mazeration (2 Punkte) oder trocken (0 Punkte)?
• Ist die Läsion superinfiziert? Ja (1 Punkt) oder Nein (0 Punkte)

Die Prüfärzte planen, 20 Patienten einzuschließen, nämlich die ersten 10 Patienten, die auf Ustekinumab umgestellt werden (UST, n=10, nur verfügbar für Patienten mit Zöliakie) und die ersten 10 Patienten, die auf eine Anti-Integrin-Therapie umgestellt werden (VDZ, n = 10). Letztere wird als Kontrollgruppe verwendet, um zu beurteilen, ob der Beginn von Ustekinumab oder das Absetzen von Anti-TNF zu einer Verbesserung der Läsionen führt. Die Aufnahme der Patienten erfolgt über unsere Ambulanz oder Infusionseinheit. Die Entscheidung, mit Ustekinumab oder Vedolizumab zu beginnen, basiert auf der klinischen Routinepraxis und wird durch diese Studie nicht beeinflusst.

Bei der ersten Bewertung (Zeitpunkt der Behandlungsänderung) wird eine Blutentnahme (EDTA, Serum, PAX-Gen) durchgeführt, die klinische CD- oder UC-Aktivität wird anhand des vom Patienten gemeldeten Ergebnisses (PRO2) und des Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) berechnet ) oder Mayo-Score, und der Patient wird gebeten, einen DLQI auszufüllen. Als nächstes wird der Patient zu einem von zwei zertifizierten Dermatologen geschickt. Dieser dokumentiert die Hautläsionen, fotografiert alle Läsionen, stellt die klinische Diagnose und führt zwei Stanzbiopsien der betroffenen Haut und der nicht betroffenen Haut an der kontralateralen Sicht durch. Der Dermatologe füllt auch die oben genannten VAS und PGA aus.

Patienten, die auf Ustekinumab umgestellt werden, erhalten eine Standardeinleitung mit intravenösem Ustekinumab 6 mg/kg, gefolgt von subkutanem Ustekinumab 90 mg alle 8 Wochen. Patienten, die auf Vedolizumab umgestellt werden, erhalten eine Standardinduktion mit intravenösem Vedolizumab 300 mg in den Wochen 0, 2, 6, 10, 14 und danach alle 8 Wochen.

Die Patienten werden 6-8 und 14-16 Wochen nach der Änderung der Behandlung erneut untersucht. In Woche 6-8 werden die Patienten klinisch (einschließlich PRO2, CDAI/Mayo und DLQI) und serologisch (Blutproben) von einem unserer drei Spezialisten für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) erneut untersucht, und alle Läsionen werden erneut fotografiert. In Woche 14-16 findet eine erneute Beurteilung durch einen Gastroenterologen sowie einen Dermatologen statt. Dazu gehört auch eine erneute Hautbiopsie, aber nur an der ursprünglichen Stelle der Hautläsionen (nicht am unversehrten kontralateralen Anblick) (vgl. Studiendiagramm). Dermatologisches Ansprechen wird als Abfall der VAS um mindestens 50 % definiert.

Alle Blutproben werden im Labor für Translational Research in GastroIntestinal Disorders (TARGID) der Katholischen Universität Leuven analysiert. Eine der Baseline-Hautbiopsien wird zur histologischen Untersuchung durch einen zertifizierten Pathologen (Prof. DR. van den Oord), um eine korrekte histologische Diagnose der Läsion zu erhalten. Alle anderen Biopsien werden im TARGID-Labor der Katholischen Universität Leuven aufbewahrt und zur Durchführung von Transkriptom- und Proteomanalysen verwendet (siehe weiter unten).

Zunächst werden alle eingeschlossenen Patienten mit dem Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina) genetisch charakterisiert. Für die Analysen werden die Forscher mit dem Department of Complex Genetics and Genomics Core Leuven zusammenarbeiten. Als nächstes wird für alle Personen ein gewichteter polygenetischer Risikowert berechnet. Durch die Durchführung eines gewichteten Risiko-Scores werden die Effektgröße und Populationshäufigkeit der eingeschlossenen genetischen Varianten berücksichtigt. Letztere werden bereits publizierten genomweiten Assoziationsstudien entnommen. Die Verwendung von GSA wird es den Ermittlern auch ermöglichen, neue Allele zu finden. Drittens wird die Proteinexpression zwischen den verschiedenen Patientengruppen unter Verwendung von Serumröhrchen verglichen. Protein-Biomarker im Serum werden mit dem Immunologie-Panel (OLINK Proteomics) verglichen. Dieses Panel ist ein Multiplex-Immunoassay mit hohem Durchsatz, der die gleichzeitige Analyse von 92 Protein-Biomarkern in 96 Proben ermöglicht. Die Proteine ​​werden nach der Qualitätskontrolle analysiert und Marker mit >75 % fehlenden Daten ausgeschlossen. Zur Validierung der gefundenen Biomarker wird die Mesoscale-Plattform (Meso Scale Diagnostics) verwendet. Außerdem werden Unterschiede in der Genexpression in Blut- und Hautbiopsien verglichen. Für die Blutanalysen werden PAX-Röhrchen aus der Biobank der Prüfärzte verwendet. Zur Extraktion von RNA aus PAX-Röhrchen wird das PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) verwendet. Für die RNA-Extraktion aus Hautbiopsien wird das AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen) verwendet. Nach der RNA-Extraktion wird in Zusammenarbeit mit der Genomics Core Facility, Leuven, die Single-End-Sequenzierung der nächsten Generation durchgeführt. Dabei kommt die High-Sequencing-Plattform (4000NGS) von Ilumina zum Einsatz. Basierend auf dieser Proof-of-Concept-Studie wird ein begrenzteres Panel von Markern entwickelt und in einer Bestätigungskohorte evaluiert.

Es ist bekannt, dass TNF, Typ-I-Interferon (IFN) und Interleukin-17 (IL-17) eine wichtige Rolle bei der Entwicklung paradoxer psoriasiformer Hautläsionen spielen, wobei die Überproduktion von IFN die Hauptantriebskraft ist (14, 33) Das Zusammenspiel zwischen IL-17 und IFN ist jedoch nicht klar. Außerdem ist noch unbekannt, welche Immunzellen durch IFN und durch welche Zytokine aktiviert werden. Zur Lösung dieser Fragen werden Hautbiopsien verwendet, um das Zusammenspiel zwischen IFN und anderen Zytokinen (IL-17, IL-22 und IL-23) und Zellen (innate lymphoid cells, ILC3) bei mit Anti-TNF behandelten Patienten weiter zu untersuchen und wie sich dieses Zusammenspiel ändert, wenn die Behandlung auf eine Anti-IL12/23-Therapie oder Vedolizumab umgestellt wird.