Vaste ustekinumabille anti-tnf-indusoitujen psoriaasin muotoisten ihovaurioiden hoitoon (STRAUSS)

Tutkijoiden joukossa on potentiaalisesti potilaita, joilla on Crohnin tauti (CD) tai haavainen paksusuolitulehdus (UC), joille kehittyy psoriaasia muistuttavia ihovaurioita (mukaan lukien psoriaasin muotoinen ekseema, psoriasis guttata, psoriasis inversa ja pustuloosi) anti-TNF-hoidon aikana ja jotka eivät kestä vähintään 12 viikkoa. paikallisesta hoidosta. Koska käytettävissä ei ole pisteytysjärjestelmiä anti-TNF-indusoitujen ihovaurioiden (vakavuuden) kuvaamiseen, vaurioita seurataan eri ajankohtina käyttäen kolmea eri menetelmää. Ensinnäkin Dermatology Life Quality Index (DLQI), joka on standardoitu kyselylomake, jota käytetään rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä arvioimaan minkä tahansa ihovaurion vaikutusta potilaan elämänlaatuun. Seuraavaksi globaali visuaalinen analoginen asteikko (VAS), jonka asiantuntija ihotautilääkäri täyttää ihovaurioiden yleisen ulkonäön perusteella, ja lopuksi lääkärin itse suunnittelema globaali arviointi (PGA). Lääkärin kokonaisarvio paradoksaalisista ihovaurioista perustuu seuraaviin seikkoihin:

• Vaikutuksen saaneiden kehon alueiden lukumäärä: 1 alue (1 piste), 2 tai 3 aluetta (2 pistettä) ja yli 3 aluetta (3 pistettä). Huomioon otettavat 8 aluetta ovat: päänahka, kasvot, molemmat kainalot, nivut, sukuelimet (mukaan lukien häpy ja väliliha), vartalo (etu ja taka + kaula ja kaulus), käsivarret (mukaan lukien kädet), jalat (mukaan lukien jalat)
• Ihovaurioiden sijainti: kasvot (1 piste), palmoplantar (1 piste), sukuelimet (1 piste), taivutus (1 piste)
• Vaikuttava kehon pinta-ala > 10 % (3 pistettä)
• Kutina (1 piste)
• Kivulias ihovaurio (1 piste)
• Onko vaurio märkä, mukaan lukien eroosiot, märkärakkulat ja maseraatio (2 pistettä) vai kuiva (0 pistettä)?
• Onko leesio superinfektio? Kyllä (1 piste) tai Ei (0 pistettä)

Tutkijat aikovat ottaa mukaan 20 potilasta, nimittäin ensimmäiset 10 potilasta, jotka siirtyvät käyttämään ustekinumabia (UST, n=10, saatavilla vain CD-potilaille) ja ensimmäiset 10 potilasta, jotka siirtyvät anti-integriinihoitoon (VDZ, n = 10). Jälkimmäistä käytetään kontrolliryhmänä arvioimaan, parantaako ustekinumabin aloitus tai anti-TNF-hoidon lopettaminen leesioiden paranemista. Potilaat otetaan mukaan poliklinikan tai infuusioyksikkömme kautta. Päätös aloittaa ustekinumabi tai vedolitsumabi perustuu rutiininomaiseen kliiniseen käytäntöön, eikä tämä tutkimus vaikuta siihen.

Ensimmäisessä arvioinnissa (hoidon vaihtohetkellä) otetaan verikoe (EDTA, seerumi, PAX-geeni), kliininen CD- tai UC-aktiivisuus lasketaan käyttämällä potilaan raportoimaa tulosta (PRO2) ja Crohnin taudin aktiivisuusindeksiä (CDAI). ) tai Mayo-pisteet, ja potilasta pyydetään täyttämään DLQI. Seuraavaksi potilas lähetetään jollekin kahdesta hallituksen sertifioidusta ihotautilääkäristä. Jälkimmäinen dokumentoi ihovauriot, ottaa kuvia kaikista leesioista, ilmoittaa kliinisen diagnoosin ja tekee kaksi biopsiaa sairastuneesta ihosta ja vahingoittumattomasta ihosta vastapuolen näkökulmasta. Ihotautilääkäri täyttää myös yllä mainitut VAS ja PGA.

Potilaat, jotka ovat siirtyneet käyttämään ustekinumabia, saavat tavallisen induktion suonensisäisellä ustekinumabilla 6 mg/kg ja sen jälkeen ihon alle 90 mg ustekinumabia 8 viikon välein. Potilaat, jotka on siirretty käyttämään vedolitsumabia, saavat tavanomaisen induktion suonensisäisellä vedolitsumabilla 300 mg viikoilla 0, 2, 6, 10, 14 ja sen jälkeen 8 viikon välein.

Potilaat arvioidaan uudelleen 6-8 ja 14-16 viikon kuluttua hoidon muutoksesta. Viikoilla 6–8 yksi kolmesta tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) -asiantuntijamme arvioi potilaat uudelleen kliinisesti (mukaan lukien PRO2, CDAI/Mayo ja DLQI) ja serologisesti (verinäytteet), ja kaikki leesiot valokuvataan uudelleen. Viikoilla 14-16 suoritetaan gastroenterologin ja ihotautilääkärin uudelleenarviointi. Tämä sisältää myös uuden ihobiopsian, mutta vain ihovaurion alkuperäisestä kohdasta (ei vahingoittumattomasta vastakkaisesta näköstä) (vrt. Tutkimuskaavio). Dermatologinen vaste määritellään VAS:n laskuksi vähintään 50 %:lla.

Kaikki verinäytteet analysoidaan Translational Research in Gastrointestinal Disorders (TARGID) -laboratoriossa, Leuvenin katolisessa yliopistossa. Sertifioidun patologin (prof. DR. van den Oord) oikean histologisen diagnoosin saamiseksi vauriosta. Kaikki muut biopsiat säilytetään TARGID-laboratoriossa Leuvenin katolisessa yliopistossa ja niitä käytetään transkriptomisten ja proteomisten analyysien suorittamiseen (katso lisää).

Ensinnäkin kaikki mukana olevat potilaat karakterisoidaan geneettisesti käyttämällä Infinium Global Screening Arrayta (GSA, Illumina). Analyyseja varten tutkijat tekevät yhteistyötä Complex Genetics and Genomics Core Leuvenin kanssa. Seuraavaksi kaikille yksilöille lasketaan painotettu polygeneettinen riskipiste. Suorittamalla painotettu riskipistemäärä otetaan huomioon mukana olevien geneettisten varianttien vaikutuskoko ja populaatiotaajuus. Jälkimmäinen otetaan jo julkaistuista genominlaajuisista assosiaatiotutkimuksista. GSA:n avulla tutkijat voivat myös löytää uuden alleelin. Kolmanneksi vertaa proteiinin ilmentymistä eri potilasryhmien välillä verrataan käyttämällä seerumiputkia. Seerumin proteiinien biomarkkereita verrataan käyttämällä immunologiapaneelia (OLINK Proteomics). Tämä paneeli on korkean suorituskyvyn moninkertainen immunomääritys, jonka avulla voidaan analysoida 92 proteiinibiomarkkeria 96 näytteestä samanaikaisesti. Proteiinit analysoidaan laadunvalvonnan jälkeen ja jättämällä pois markkerit, joista puuttuu >75 % dataa. Löydettyjen biomarkkerien validoimiseen käytetään Mesoscale-alustaa (Meso Scale Diagnostics). Lisäksi verrataan geenien ilmentymisen eroja veressä sekä ihobiopsiaa. Veritutkimuksissa käytetään PAX-putkia tutkijoiden biopankista. RNA:n uuttamiseen PAX-putkista käytetään PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) -sarjaa. RNA:n erottamiseen ihobiopsioista käytetään AllPrep DNA/RNA Mini Kit -sarjaa (Qiagen). RNA:n uuttamisen jälkeen seuraavan sukupolven yhden pään sekvensointi suoritetaan yhteistyössä Genomics-ydinlaitoksen, Leuvenin, kanssa. Iluminan korkean sekvensoinnin (4000NGS) alustaa käytetään. Tämän konseptin todistetutkimuksen perusteella kehitetään suppeampi paneeli merkkejä ja arvioidaan vahvistuskohortissa.

Tiedetään, että TNF:llä, tyypin I interferonilla (IFN) ja interleukiini-17:llä (IL-17) on tärkeä rooli paradoksaalisten psoriaasia muistuttavien ihovaurioiden kehittymisessä, ja IFN:n ylituotanto on tärkein liikkeellepaneva voima. 33) IL-17:n ja IFN:n välinen vuorovaikutus ei kuitenkaan ole selvä. Lisäksi, mitä immuunisoluja IFN aktivoi ja mitkä sytokiinit ovat vielä tuntemattomia. Näiden kysymysten ratkaisemiseksi ihobiopsiaa käytetään tutkimaan edelleen IFN:n ja muiden sytokiinien (IL-17, IL-22 ja IL-23) ja solujen (luonnolla lymfoidisolut, ILC3) välistä vuorovaikutusta potilailla, joita hoidetaan anti-TNF:llä. ja kuinka tämä vuorovaikutus muuttuu, kun hoito vaihdetaan anti-IL12/23-hoitoon tai vedolitsumabiin.