항tnf 유발 건선형 피부 병변에 대한 우스테키누맙에 대한 반응 (STRAUSS)

연구자들은 전향적으로 항TNF 요법을 받고 있고 최소 12주에 불응성인 건선형 피부 병변(건선형 습진, 구타타 건선, 역성 건선 및 농포증 포함)이 발생하는 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC) 환자를 포함할 것입니다. 국소 요법의. 항-TNF 유도 피부 병변(의 중증도)을 설명하는 데 사용할 수 있는 점수 시스템이 없기 때문에 병변은 3가지 다른 방법을 사용하여 다른 시점에서 추적됩니다. 첫째, DLQI(Dermatology Life Quality Index)는 모든 유형의 피부 병변이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 평가하기 위해 일상적인 임상 실습에서 사용되는 표준화된 설문지입니다. 다음으로 피부 병변의 일반적인 모습을 기반으로 전문 피부과 전문의가 작성하는 글로벌 시각 아날로그 척도(VAS), 마지막으로 자체 설계한 의사 글로벌 평가(PGA)입니다. 역설적 피부 병변에 대한 의사의 전반적인 평가는 다음을 기반으로 합니다.

• 영향을 받는 신체 부위의 수: 1개 부위(1점), 2개 또는 3개 부위(2개 부위) 및 3개 이상의 부위(3개 부위). 고려해야 할 8개 영역: 두피, 얼굴, 양쪽 겨드랑이, 사타구니, 생식기(치골 및 회음부 포함), 몸통(앞뒤 + 목 및 칼라), 팔(손 포함), 다리(발 포함)
• 피부 병변의 위치: 얼굴(1점), 손바닥 발바닥(1점), 생식기(1점), 굴곡부(1점)
• 영향을 받는 신체 표면적 >10%(3점)
• 가려움의 유무(1점)
• 고통스러운 피부 병변(1점)
• 병변이 미란, 농포, 짓무름을 포함하여 습성(2점) 또는 건조함(0점)입니까?
• 병변이 중복 감염되었습니까? 예(1점) 또는 아니오(0점)

연구자들은 우스테키누맙으로 전환할 첫 10명의 환자(UST, n=10, CD 환자만 가능)와 항인테그린 요법(VDZ, 엔=10). 후자는 우스테키누맙을 시작하거나 항-TNF를 중단하는 것이 병변의 개선으로 이어지는지 여부를 평가하기 위한 대조군으로 사용될 것입니다. 환자는 외래 진료소 또는 주입 장치를 통해 포함됩니다. 우스테키누맙 또는 베돌리주맙 시작 결정은 일상적인 임상 실습을 기반으로 하며 이 연구의 영향을 받지 않습니다.

첫 번째 평가(치료 변경 시점)에서 채혈(EDTA, 혈청, PAX 유전자)을 수행하고 환자 보고 결과(PRO2) 및 크론병 활성 지수(CDAI)를 사용하여 임상 CD 또는 UC 활동을 계산합니다. ) 또는 Mayo 점수, 환자는 DLQI를 작성해야 합니다. 다음으로, 환자는 두 명의 피부과 전문의 중 한 명에게 보내질 것입니다. 후자는 피부 병변을 문서화하고, 모든 병변의 사진을 찍고, 임상 진단을 진술하고 반대측 시야에서 영향을 받은 피부 및 영향을 받지 않은 피부에 대해 두 번의 펀치 생검을 수행합니다. 피부과 전문의는 위에서 언급한 VAS 및 PGA도 작성합니다.

우스테키누맙으로 전환한 환자는 8주마다 우스테키누맙 6mg/kg 정맥주사 표준 유도 후 90mg 피하주사를 받게 된다. 베돌리주맙으로 전환한 환자는 0주, 2주, 6주, 10주, 14주 및 그 후 매 8주마다 베돌리주맙 300mg 정맥 주사로 표준 유도를 받게 됩니다.

환자들은 치료 변경 후 6-8주 및 14-16주 후에 재평가될 것입니다. 6-8주차에 환자는 임상적으로(PRO2, CDAI/Mayo 및 DLQI 포함) 및 혈청학적으로(혈액 샘플) 세 명의 염증성 장 질환(IBD) 전문가 중 한 명이 재평가하고 모든 병변을 다시 촬영합니다. 14~16주차에는 위장병 전문의와 피부과 전문의의 재평가가 실시됩니다. 여기에는 새로운 피부 생검도 포함되지만 피부 병변의 초기 부위에서만(영향을 받지 않은 반대측 시력이 아님)(cfr. 연구 다이어그램). 피부 반응은 VAS가 50% 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

모든 혈액 샘플은 Catholic University Leuven의 TARGID(위장관 장애 중개 연구) 연구실에서 분석됩니다. 기본 피부 생검 중 하나는 인증된 병리학자(prof. 박사. van den Oord) 병변의 정확한 조직학적 진단을 얻기 위해. 다른 모든 생검은 TARGID-lab, Catholic University Leuven에 저장되며 transcriptomic 및 proteomic 분석을 수행하는 데 사용됩니다(추가 참조).

먼저, 포함된 모든 환자는 Infinium Global Screening Array(GSA, Illumina)를 사용하여 유전적으로 특성화됩니다. 분석을 위해 조사관은 복잡한 유전학과 Genomics Core Leuven과 협력할 것입니다. 다음으로 모든 개인에 대해 가중 다유전적 위험 점수가 계산됩니다. 가중 위험 점수를 수행함으로써 포함된 유전자 변이의 효과 크기와 모집단 빈도가 고려됩니다. 후자는 이미 발표된 게놈 차원의 연관성 연구에서 가져올 것입니다. GSA를 사용하면 연구자가 새로운 대립 유전자를 찾을 수도 있습니다. 셋째, 혈청 튜브를 사용하여 다른 환자 그룹 간의 단백질 발현을 비교합니다. 혈청 내 단백질 바이오마커는 면역학 패널(OLINK Proteomics)을 사용하여 비교됩니다. 이 패널은 96개 샘플에서 92개의 단백질 바이오마커를 동시에 분석할 수 있는 고처리량 다중 면역분석법입니다. 품질 관리 후 단백질을 분석하고 데이터가 75% 이상 누락된 마커를 제외합니다. 발견된 바이오마커를 검증하기 위해 Mesoscale 플랫폼(Meso Scale Diagnostics)이 사용됩니다. 또한 혈액 및 피부 생검에서 유전자 발현의 차이를 비교할 것입니다. 혈액 분석을 위해 연구자의 바이오뱅크에서 PAX 튜브를 사용할 것입니다. PAX 튜브에서 RNA를 추출하기 위해 PAXgene Blood RNA Kit(Qiagen)가 사용됩니다. 피부 생검에서 RNA 추출을 위해 AllPrep DNA/RNA Mini Kit(Qiagen)이 사용됩니다. RNA 추출 후 Genomics 핵심 시설인 Leuven과 협력하여 차세대 단일 말단 시퀀싱을 수행할 예정입니다. Ilumina의 하이 시퀀싱(4000NGS) 플랫폼이 사용됩니다. 이 개념 증명 연구를 기반으로 보다 제한된 마커 패널이 개발되고 확인 코호트에서 평가될 것입니다.

TNF, type I interferon(IFN) 및 interleukin-17(IL-17)은 역설적인 건선형 피부 병변의 발달에 중요한 역할을 하며 IFN의 과잉 생산이 주요 원인인 것으로 알려져 있습니다(14, 33) 그러나 IL-17과 IFN의 상호작용은 명확하지 않다. 또한 IFN에 의해 ​​어떤 면역세포가 활성화되고 어떤 사이토카인이 작용하는지 아직까지 밝혀져 있지 않다. 이러한 질문을 해결하는 데 도움이 되도록 피부 생검을 사용하여 IFN과 기타 사이토카인(IL-17, IL-22 및 IL-23) 및 항-TNF로 치료받은 환자의 세포(선천 림프구 세포, ILC3) 사이의 상호 작용을 추가로 탐색합니다. 치료가 항-IL12/23 요법 또는 베돌리주맙으로 변경될 때 이러한 상호작용이 어떻게 변하는지.