Reactie op Ustekinumab voor anti-tnf-geïnduceerde psoriasisachtige huidlaesies (STRAUSS)

De onderzoekers zullen prospectief patiënten opnemen met de ziekte van Crohn (CD) of colitis ulcerosa (UC), die psoriasiforme huidlaesies ontwikkelen (waaronder psoriasiform eczeem, psoriasis guttata, psoriasis inversa en pustulosis) die behandeld worden met anti-TNF en ongevoelig zijn voor ten minste 12 weken van topicale therapie. Aangezien er geen scoresystemen beschikbaar zijn om (de ernst van) door anti-TNF geïnduceerde huidlaesies te beschrijven, zullen de laesies op verschillende tijdstippen worden opgevolgd met behulp van 3 verschillende methoden. Ten eerste de Dermatology Life Quality Index (DLQI), een gestandaardiseerde vragenlijst die in de dagelijkse klinische praktijk wordt gebruikt om de impact van elk type huidlaesie op de kwaliteit van leven van de patiënt te beoordelen. Vervolgens een globale visuele analoge schaal (VAS) die door de deskundige dermatoloog moet worden ingevuld op basis van het algemene uiterlijk van de huidlaesies, en ten slotte een zelfontworpen globale beoordeling door een arts (PGA). De globale beoordeling door de arts van paradoxale huidlaesies zal gebaseerd zijn op het volgende:

• Aantal getroffen lichaamsregio's: 1 regio (1 punt), 2 of 3 regio's (2 punten) en meer dan 3 regio's (3 punten). De 8 te overwegen regio's zijn: hoofdhuid, gezicht, beide oksels, liezen, geslachtsorganen (inclusief schaambeen en perineum), romp (voor- en achterkant + nek en kraag), armen (inclusief handen), benen (inclusief voeten)
• Locatie van huidlaesies: gezicht (1 punt), palmoplantair (1 punt), genitaal (1 punt), flexuraal (1 punt)
• Getroffen lichaamsoppervlak >10% (3 punten)
• Aanwezigheid van jeuk (1 punt)
• Pijnlijke huidlaesie (1 punt)
• Is de laesie nat inclusief erosies, puistjes en maceratie (2 punten) of droog (0 punten)?
• Is de laesie supergeïnfecteerd? Ja (1 punt) of Nee (0 punten)

De onderzoekers zijn van plan om 20 patiënten op te nemen, namelijk de eerste 10 patiënten die zullen worden overgezet op ustekinumab (UST, n=10, alleen beschikbaar voor patiënten met CD) en de eerste 10 patiënten die zullen worden overgezet op anti-integrinetherapie (VDZ, n=10). Deze laatste zal als controlegroep worden gebruikt om te evalueren of starten met ustekinumab of stoppen met anti-TNF leidt tot verbetering van de laesies. Patiënten worden geïncludeerd via onze polikliniek of infuusafdeling. De beslissing om te starten met ustekinumab of vedolizumab zal gebaseerd zijn op routinematige klinische praktijk en zal niet worden beïnvloed door deze studie.

Bij de eerste evaluatie (moment van verandering van behandeling) zal een bloedafname (EDTA, serum, PAX-gen) worden uitgevoerd, de klinische CD- of UC-activiteit zal worden berekend aan de hand van door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO2) en de Crohn's Disease Activity Index (CDAI). ) of Mayo-score, en de patiënt wordt gevraagd een DLQI in te vullen. Vervolgens wordt de patiënt naar een van de twee gecertificeerde dermatologen gestuurd. Deze laatste documenteert de huidlaesies, maakt foto's van alle laesies, stelt de klinische diagnose en voert twee ponsbiopten uit van de aangetaste huid én van de niet-aangetaste huid op het contralaterale zicht. De dermatoloog zal ook de bovengenoemde VAS en PGA invullen.

Patiënten die worden overgezet op ustekinumab krijgen standaard een inductiebehandeling met intraveneus ustekinumab 6 mg/kg, gevolgd door subcutaan ustekinumab 90 mg om de 8 weken. Patiënten die worden overgezet op vedolizumab krijgen standaard inductie met intraveneus 300 mg vedolizumab in week 0, 2, 6, 10, 14 en daarna elke 8 weken.

De patiënten worden 6-8 en 14-16 weken na verandering van behandeling opnieuw geëvalueerd. In week 6-8 worden patiënten klinisch (inclusief PRO2, CDAI/Mayo en DLQI) en serologisch (bloedmonsters) opnieuw beoordeeld door een van onze drie specialisten op het gebied van inflammatoire darmaandoeningen (IBD) en worden alle laesies opnieuw gefotografeerd. In week 14-16 vindt herevaluatie door zowel een gastro-enteroloog als een dermatoloog plaats. Dit omvat ook een nieuwe huidbiopsie, maar alleen op de initiële plaats van de huidlaesies (niet het onaangetaste contralaterale zicht) (cfr. Bestudeer diagram). Dermatologische respons wordt gedefinieerd als een daling van de VAS met ten minste 50%.

Alle bloedstalen worden geanalyseerd in het labo Translational Research in Gastrointestinal Disorders (TARGID), Katholieke Universiteit Leuven. Een van de baseline huidbiopten wordt verzonden voor histologisch onderzoek door een gecertificeerde patholoog (prof. Dr. van den Oord) om een ​​correcte histologische diagnose van de laesie te verkrijgen. Alle andere biopten zullen worden opgeslagen in het TARGID-lab, Katholieke Universiteit Leuven en zullen worden gebruikt om transcriptomische en proteomische analyses uit te voeren (zie verder).

Eerst zullen alle geïncludeerde patiënten genetisch worden gekarakteriseerd met behulp van de Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). Voor de analyses zullen de onderzoekers samenwerken met het Departement Complexe Genetica en Genomica Kern Leuven. Vervolgens wordt voor alle individuen een gewogen polygenetische risicoscore berekend. Door een gewogen risicoscore uit te voeren, wordt rekening gehouden met de effectgrootte en populatiefrequentie van de opgenomen genetische varianten. Dit laatste zal worden ontleend aan reeds gepubliceerde genoombrede associatiestudies. Door GSA te gebruiken, kunnen de onderzoekers ook een nieuw allel vinden. Ten derde, vergelijk eiwitexpressie tussen de verschillende patiëntengroepen zal worden vergeleken met behulp van serumbuizen. Eiwitbiomarkers in serum zullen worden vergeleken met behulp van het immunologiepanel (OLINK Proteomics). Dit panel is een high-throughput, multiplex immunoassay die gelijktijdige analyse van 92 eiwitbiomarkers in 96 monsters mogelijk maakt. De eiwitten zullen worden geanalyseerd na kwaliteitscontrole en exclusief markers met >75% ontbrekende gegevens. Om de gevonden biomarkers te valideren zal gebruik worden gemaakt van het Mesoscale platform (Meso Scale Diagnostics). Daarnaast zullen verschillen in genexpressie in bloed en huidbiopten vergeleken worden. Voor de bloedanalyses worden PAX-buisjes uit de biobank van de onderzoekers gebruikt. Om RNA uit PAX-buizen te extraheren, wordt de PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) gebruikt. Voor RNA-extractie uit huidbiopten wordt AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen) gebruikt. Na extractie van RNA zal single-end sequencing van de volgende generatie worden uitgevoerd in samenwerking met de Genomics-kernfaciliteit in Leuven. Het high sequencing (4000NGS) platform van Ilumina zal worden gebruikt. Op basis van deze proof of concept-studie zal een beperkter panel van markers worden ontwikkeld en geëvalueerd in een bevestigingscohort.

Het is bekend dat TNF, type I interferon (IFN) en interleukine-17 (IL-17) een belangrijke rol spelen bij het ontstaan ​​van paradoxale psoriasiforme huidlaesies waarbij de overproductie van IFN de belangrijkste drijfveer is.(14, 33) De wisselwerking tussen IL-17 en IFN is echter niet duidelijk. Daarnaast is nog onbekend welke immuuncellen worden geactiveerd door IFN en via welke cytokines. Om deze vragen te helpen oplossen, zullen huidbiopten worden gebruikt om de wisselwerking tussen IFN en andere cytokines (IL-17, IL-22 en IL-23) en cellen (aangeboren lymfoïde cellen, ILC3) verder te onderzoeken bij patiënten die worden behandeld met anti-TNF. en hoe dit samenspel verandert wanneer de behandeling wordt gewijzigd in anti-IL12/23-therapie of vedolizumab.