Ответ на устекинумаб при псориазоформных поражениях кожи, индуцированных анти-tnf (STRAUSS)

Исследователи проспективно будут включать пациентов с болезнью Крона (БК) или язвенным колитом (ЯК), у которых разовьются псориазоподобные поражения кожи (включая псориазоподобную экзему, каплевидный псориаз, обратный псориаз и пустулез) на фоне терапии анти-ФНО и рефрактерные в течение как минимум 12 недель. местной терапии. Поскольку отсутствуют системы оценки для описания (тяжести) поражений кожи, вызванных анти-ФНО, за поражениями будут следить в разные моменты времени с использованием 3 различных методов. Во-первых, это дерматологический индекс качества жизни (DLQI), представляющий собой стандартизированный опросник, который используется в рутинной клинической практике для оценки влияния любого типа поражения кожи на качество жизни пациента. Затем эксперт-дерматолог заполняет глобальную визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) на основе общего вида кожных поражений, и, наконец, глобальная оценка (ГГА), разработанная врачом самостоятельно. Общая врачебная оценка парадоксальных поражений кожи будет основываться на следующем:

• Количество затронутых областей тела: 1 область (1 балл), 2 или 3 области (2 балла) и более 3 областей (3 балла). 8 областей, которые следует учитывать: скальп, лицо, обе подмышечные впадины, пах, половые органы (включая лобок и промежность), туловище (спереди и сзади + шея и воротник), руки (включая кисти), ноги (включая ступни).
• Локализация поражения кожи: лицо (1 балл), ладонно-подошвенный (1 балл), гениталии (1 балл), изгиб (1 балл)
• Площадь пораженной поверхности тела >10% (3 балла)
• Наличие зуда (1 балл)
• Болезненное поражение кожи (1 балл)
• Является ли поражение влажным, включая эрозии, пустулы и мацерацию (2 балла), или сухим (0 баллов)?
• Является ли поражение суперинфицированным? Да (1 балл) или Нет (0 баллов)

Исследователи планируют включить 20 пациентов, а именно первых 10 пациентов, которые будут переведены на устекинумаб (УЗИ, n=10, доступно только для пациентов с болезнью Крона), и первых 10 пациентов, которые будут переведены на антиинтегриновую терапию (ВДЗ, п=10). Последняя будет использоваться в качестве контрольной группы для оценки того, приводит ли начало устекинумаба или прекращение приема анти-ФНО к улучшению состояния поражений. Пациенты будут включены через нашу амбулаторную клинику или инфузионное отделение. Решение о начале приема устекинумаба или ведолизумаба будет основываться на рутинной клинической практике и не будет зависеть от данного исследования.

При первой оценке (момент изменения лечения) будет проведен забор крови (ЭДТА, сыворотка, ген PAX), клиническая активность CD или UC будет рассчитана с использованием результатов, сообщаемых пациентом (PRO2), и индекса активности болезни Крона (CDAI). ) или по шкале Мейо, и пациенту будет предложено заполнить DLQI. Затем пациент будет отправлен к одному из двух сертифицированных дерматологов. Последний задокументирует поражения кожи, сделает снимки всех поражений, поставит клинический диагноз и выполнит две пункционные биопсии пораженной кожи и непораженной кожи с противоположной стороны. Дерматолог также заполнит вышеупомянутые VAS и PGA.

Пациенты, переведенные на устекинумаб, будут получать стандартную индукционную терапию устекинумабом внутривенно в дозе 6 мг/кг с последующим подкожным введением устекинумаба в дозе 90 мг каждые 8 ​​недель. Пациенты, переведенные на ведолизумаб, будут получать стандартную индукционную терапию внутривенным введением ведолизумаба в дозе 300 мг на 0, 2, 6, 10, 14 неделе и затем каждые 8 ​​недель.

Пациенты будут повторно обследованы через 6-8 и 14-16 недель после изменения лечения. На 6-8 неделе пациенты будут повторно обследованы клинически (включая PRO2, CDAI/Mayo и DLQI) и серологически (образцы крови) одним из наших трех специалистов по воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), и все поражения будут снова сфотографированы. На 14-16 неделе будет повторная оценка у гастроэнтеролога и дерматолога. Это также будет включать новую биопсию кожи, но только на начальном участке кожных поражений (не на неповрежденном контралатеральном поле зрения) (см. Схема исследования). Дерматологический ответ определяется как снижение ВАШ не менее чем на 50%.

Все образцы крови будут проанализированы в лаборатории трансляционных исследований желудочно-кишечных расстройств (TARGID) Католического университета Лёвен. Один из исходных биоптатов кожи будет отправлен на гистологическое исследование сертифицированным патологоанатомом (проф. доктор van den Oord) для получения правильного гистологического диагноза поражения. Все остальные биоптаты будут храниться в лаборатории TARGID Католического университета Лёвен и будут использоваться для проведения транскриптомного и протеомного анализа (см. далее).

Во-первых, все включенные пациенты будут генетически охарактеризованы с использованием массива Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). Для анализа исследователи будут сотрудничать с Департаментом комплексной генетики и геномики Core Leuven. Затем для всех людей будет рассчитана взвешенная оценка полигенетического риска. При выполнении взвешенной оценки риска будут учитываться размер эффекта и частота включенных генетических вариантов в популяции. Последние будут взяты из уже опубликованных полногеномных ассоциативных исследований. Использование GSA также позволит исследователям найти новый аллель. В-третьих, сравнение экспрессии белка между различными группами пациентов будет сравниваться с использованием пробирок с сывороткой. Белковые биомаркеры в сыворотке будут сравниваться с использованием панели иммунологии (OLINK Proteomics). Эта панель представляет собой высокопроизводительный мультиплексный иммуноанализ, позволяющий одновременно анализировать 92 белковых биомаркера в 96 образцах. Белки будут проанализированы после контроля качества и исключения маркеров с > 75% отсутствующих данных. Для проверки найденных биомаркеров будет использоваться платформа Mesoscale (Meso Scale Diagnostics). Кроме того, будут сравниваться различия в экспрессии генов в крови и биоптатах кожи. Для анализа крови будут использоваться пробирки PAX из биобанка исследователей. Для выделения РНК из пробирок PAX будет использоваться набор PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen). Для выделения РНК из биоптатов кожи будет использоваться набор AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen). После выделения РНК в сотрудничестве с основным центром Genomics в Лёвене будет проведено одностороннее секвенирование следующего поколения. Будет использоваться платформа высокого секвенирования (4000NGS) от Ilumina. На основе этого исследования, подтверждающего концепцию, будет разработана более ограниченная панель маркеров, которая будет оцениваться в когорте подтверждения.

Известно, что ФНО, интерферон I типа (ИФН) и интерлейкин-17 (ИЛ-17) играют важную роль в развитии парадоксальных псориазоподобных поражений кожи, при этом основной движущей силой является перепроизводство ИФН (14, 33) Однако взаимодействие между IL-17 и IFN неясно. Кроме того, до сих пор неизвестно, какие иммунные клетки активируются ИФН и через какие цитокины. Чтобы помочь решить эти вопросы, биопсия кожи будет использоваться для дальнейшего изучения взаимодействия между IFN и другими цитокинами (IL-17, IL-22 и IL-23) и клетками (врожденными лимфоидными клетками, ILC3) у пациентов, получавших анти-ФНО. и как это взаимодействие меняется при смене лечения на анти-IL12/23 терапию или ведолизумаб.