Réponse à l'ustekinumab pour les lésions cutanées psoriasiformes induites par les anti-tnf (STRAUSS)

Les investigateurs incluront de manière prospective des patients atteints de la maladie de Crohn (MC) ou de rectocolite hémorragique (CU), qui développent des lésions cutanées psoriasiformes (y compris l'eczéma psoriasiforme, le psoriasis en gouttes, le psoriasis inversé et la pustulose) sous traitement par anti-TNF et réfractaires à au moins 12 semaines de la thérapie topique. Étant donné qu'aucun système de notation n'est disponible pour décrire (la gravité) des lésions cutanées induites par les anti-TNF, les lésions seront suivies à différents moments en utilisant 3 méthodes différentes. Tout d'abord, le Dermatology Life Quality Index (DLQI), qui est un questionnaire standardisé utilisé en pratique clinique courante pour évaluer l'impact de tout type de lésion cutanée sur la qualité de vie du patient. Ensuite, une échelle visuelle analogique (EVA) globale à remplir par le dermatologue expert en fonction de l'aspect général des lésions cutanées, et enfin une évaluation globale par le médecin (PGA) auto-conçue. L'évaluation globale par le médecin des lésions cutanées paradoxales sera basée sur les éléments suivants :

• Nombre de régions corporelles touchées : 1 région (1 point), 2 ou 3 régions (2 points) et plus de 3 régions (3 points). Les 8 régions à considérer sont : cuir chevelu, visage, les deux aisselles, aines, organes génitaux (y compris pubis et périnéal), tronc (avant et dos + cou et col), bras (y compris les mains), jambes (y compris les pieds)
• Localisation des lésions cutanées : face (1 point), palmoplantaire (1 point), génitale (1 point), flexion (1 point)
• Surface corporelle affectée > 10 % (3 points)
• Présence de démangeaisons (1 point)
• Lésion cutanée douloureuse (1 point)
• La lésion est-elle humide avec érosions, pustules et macération (2 points) ou sèche (0 point) ?
• La lésion est-elle surinfectée ? Oui (1 point) ou Non (0 point)

Les investigateurs prévoient d'inclure 20 patients, à savoir les 10 premiers patients qui passeront à l'ustekinumab (UST, n=10, disponible uniquement pour les patients atteints de MC) et les 10 premiers patients qui passeront au traitement anti-intégrine (VDZ, n=10). Ce dernier servira de groupe témoin pour évaluer si le démarrage de l'ustekinumab ou l'arrêt des anti-TNF entraîne une amélioration des lésions. Les patients seront inclus par le biais de notre clinique externe ou de notre unité de perfusion. La décision de commencer l'ustekinumab ou le vedolizumab sera basée sur la pratique clinique de routine et ne sera pas influencée par cette étude.

Lors de la première évaluation (moment du changement de traitement), un prélèvement sanguin (EDTA, sérum, gène PAX) sera effectué, l'activité clinique CD ou UC sera calculée en utilisant le résultat rapporté par le patient (PRO2) et l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI ) ou score Mayo, et le patient sera invité à remplir un DLQI. Ensuite, le patient sera envoyé à l'un des deux dermatologues certifiés. Ce dernier documentera les lésions cutanées, prendra des photos de toutes les lésions, posera le diagnostic clinique et effectuera deux biopsies à l'emporte-pièce de la peau affectée et de la peau non affectée en vue controlatérale. Le dermatologue remplira également les VAS et PGA mentionnés ci-dessus.

Les patients passés à l'ustekinumab recevront une induction standard avec de l'ustekinumab intraveineux à 6 mg/kg, suivi d'ustekinumab sous-cutané à 90 mg toutes les 8 semaines. Les patients passés au vedolizumab recevront une induction standard avec 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0, 2, 6, 10, 14 et toutes les 8 semaines par la suite.

Les patients seront réévalués 6-8 et 14-16 semaines après changement de traitement. À la semaine 6-8, les patients seront réévalués cliniquement (y compris PRO2, CDAI/Mayo et DLQI) et sérologiquement (échantillons sanguins) par l'un de nos trois spécialistes des maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et toutes les lésions seront à nouveau photographiées. À la semaine 14-16, une réévaluation par un gastro-entérologue ainsi qu'un dermatologue aura lieu. Cela comprendra également une nouvelle biopsie cutanée, mais uniquement sur le site initial des lésions cutanées (pas sur la vue controlatérale non affectée) (cfr. Schéma d'étude). La réponse dermatologique sera définie comme une baisse de l'EVA d'au moins 50 %.

Tous les échantillons de sang seront analysés au laboratoire de recherche translationnelle sur les troubles gastro-intestinaux (TARGID) de l'Université catholique de Louvain. Une des biopsies cutanées de base sera envoyée pour examen histologique par un pathologiste certifié (prof. dr. van den Oord) pour obtenir un diagnostic histologique correct de la lésion. Toutes les autres biopsies seront stockées dans le laboratoire TARGID de l'Université Catholique de Louvain et seront utilisées pour effectuer des analyses transcriptomiques et protéomiques (voir plus loin).

Tout d'abord, tous les patients inclus seront caractérisés génétiquement à l'aide de l'Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). Pour les analyses, les chercheurs collaboreront avec le Département de génétique complexe et de génomique Core Leuven. Ensuite, un score de risque polygénétique pondéré sera calculé pour tous les individus. En effectuant un score de risque pondéré, la taille de l'effet et la fréquence de la population des variantes génétiques incluses seront prises en compte. Ces dernières seront tirées d'études d'association pangénomique déjà publiées. L'utilisation de GSA permettra également aux enquêteurs de trouver de nouveaux allèles. Troisièmement, comparer l'expression des protéines entre les différents groupes de patients sera comparée en utilisant des tubes de sérum. Les biomarqueurs protéiques dans le sérum seront comparés à l'aide du panel d'immunologie (OLINK Proteomics). Ce panel est un dosage immunologique multiplex à haut débit permettant l'analyse simultanée de 92 biomarqueurs protéiques sur 96 échantillons. Les protéines seront analysées après un contrôle qualité et en excluant les marqueurs avec > 75 % de données manquantes. Pour valider les biomarqueurs trouvés, la plateforme Mesoscale (Meso Scale Diagnostics) sera utilisée. De plus, les différences d'expression des gènes dans le sang ainsi que les biopsies cutanées seront comparées. Pour les analyses de sang, des tubes PAX seront utilisés à partir de la biobanque des investigateurs. Pour extraire l'ARN des tubes PAX, le kit PAXgene Blood RNA (Qiagen) sera utilisé. Pour l'extraction d'ARN à partir de biopsies cutanées, le kit AllPrep DNA/RNA Mini (Qiagen) sera utilisé. Après l'extraction de l'ARN, le séquençage single-end de nouvelle génération sera réalisé en collaboration avec la plateforme de génomique de Louvain. La plate-forme de séquençage élevé (4000NGS) d'Ilumina sera utilisée. Sur la base de cette étude de preuve de concept, un panel plus limité de marqueurs sera développé et évalué dans une cohorte de confirmation.

On sait que le TNF, l'interféron de type I (IFN) et l'interleukine-17 (IL-17) jouent un rôle important dans le développement de lésions cutanées psoriasiformes paradoxales, la surproduction d'IFN étant la principale force motrice.(14, 33) Cependant, l'interaction entre l'IL-17 et l'IFN n'est pas claire. De plus, quelles cellules immunitaires sont activées par l'IFN et par quelles cytokines est encore inconnue. Pour aider à résoudre ces questions, des biopsies cutanées seront utilisées pour explorer davantage l'interaction entre l'IFN et d'autres cytokines (IL-17, IL-22 et IL-23) et les cellules (cellules lymphoïdes innées, ILC3) chez les patients traités par anti-TNF et comment cette interaction change lorsque le traitement est remplacé par un traitement anti-IL12/23 ou par le vedolizumab.