Respons på Ustekinumab for anti-tnf-inducerede psoriasisforme hudlæsioner (STRAUSS)

Efterforskerne vil prospektivt inkludere patienter med Crohns sygdom (CD) eller colitis ulcerosa (UC), som udvikler psoriasisforme hudlæsioner (inklusive psoriasisforme eksem, psoriasis guttata, psoriasis inversa og pustulose) under behandling med anti-TNF og refraktær i mindst 12 uger af topisk terapi. Da der ikke findes nogen scoringssystemer til at beskrive (sværhedsgraden af) anti-TNF-inducerede hudlæsioner, vil læsionerne blive fulgt op på forskellige tidspunkter ved hjælp af 3 forskellige metoder. For det første Dermatology Life Quality Index (DLQI), som er et standardiseret spørgeskema, der bruges i rutinemæssig klinisk praksis til at vurdere indvirkningen af ​​enhver form for hudlæsion på patientens livskvalitet. Dernæst en global visuel analog skala (VAS), der skal udfyldes af den ekspert dermatolog baseret på det generelle udseende af hudlæsionerne, og til sidst en selvdesignet læge global vurdering (PGA). Lægens globale vurdering af paradoksale hudlæsioner vil være baseret på følgende:

• Antal kropsregioner, der er berørt: 1 region (1 point), 2 eller 3 regioner (2 point) og mere end 3 regioner (3 point). De 8 regioner, der skal overvejes, er: hovedbund, ansigt, både aksillen, lysken, kønsorganerne (inklusive pubis og perineal), krop (for og bag + nakke og krave), arme (inklusive hænder), ben (inklusive fødder)
• Placering af hudlæsioner: ansigt (1 point), palmoplantar (1 point), genital (1 point), bøjning (1 point)
• Påvirket kropsoverfladeareal >10 % (3 point)
• Tilstedeværelse af kløe (1 point)
• Smertefuld hudlæsion (1 point)
• Er læsionen våd inklusive erosioner, pustler og maceration (2 point) eller tør (0 point)?
• Er læsionen superinficeret? Ja (1 point) eller Nej (0 point)

Efterforskerne planlægger at inkludere 20 patienter, nemlig de første 10 patienter, der vil blive skiftet til ustekinumab (UST, n=10, kun tilgængelig for patienter med CD) og de første 10 patienter, der vil blive skiftet til anti-integrinbehandling (VDZ, n=10). Sidstnævnte vil blive brugt som kontrolgruppe til at vurdere, om start af ustekinumab eller seponering af anti-TNF fører til forbedring af læsionerne. Patienter vil blive inkluderet gennem vores ambulatorium eller infusionsenhed. Beslutningen om at starte ustekinumab eller vedolizumab vil være baseret på rutinemæssig klinisk praksis og vil ikke blive påvirket af denne undersøgelse.

Ved den første evaluering (øjeblikket for behandlingsændring) vil der blive udført en blodprøve (EDTA, serum, PAX-gen), den kliniske CD- eller UC-aktivitet vil blive beregnet ved hjælp af patientrapporteret resultat (PRO2) og Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI) ) eller Mayo-score, og patienten vil blive bedt om at udfylde en DLQI. Dernæst vil patienten blive sendt til en af ​​to bestyrelsescertificerede hudlæger. Sidstnævnte vil dokumentere hudlæsioner, tage billeder af alle læsioner, angive den kliniske diagnose og udføre to punch-biopsier af den berørte hud og af upåvirket hud ved det kontralaterale syn. Hudlægen vil også udfylde ovennævnte VAS og PGA.

Patienter, der skifter til ustekinumab, vil modtage standardinduktion med intravenøs ustekinumab 6 mg/kg, efterfulgt af subkutan ustekinumab 90 mg hver 8. uge. Patienter, der skifter til vedolizumab, vil modtage standardinduktion med intravenøs vedolizumab 300 mg i uge 0, 2, 6, 10, 14 og derefter hver 8. uge.

Patienterne vil blive revurderet 6-8 og 14-16 uger efter ændring i behandling. I uge 6-8 vil patienterne blive klinisk (inklusive PRO2, CDAI/Mayo og DLQI) og serologisk (blodprøver) revurderet af en af ​​vores tre specialister i inflammatorisk tarmsygdom (IBD), og alle læsioner vil blive fotograferet igen. I uge 14-16 vil der ske revurdering ved såvel gastroenterolog som hudlæge. Dette vil også omfatte en ny hudbiopsi, men kun på det indledende sted for hudlæsionerne (ikke det upåvirkede kontralaterale syn) (jf. Studiediagram). Dermatologisk respons vil blive defineret som et fald i VAS med mindst 50 %.

Alle blodprøver vil blive analyseret på laboratoriet Translational Research in Gastrointestinal Disorders (TARGID), Catholic University Leuven. En af baseline-hudbiopsierne vil blive sendt til histologisk undersøgelse hos en certificeret patolog (prof. dr. van den Oord) for at opnå en korrekt histologisk diagnose af læsionen. Alle de andre biopsier vil blive opbevaret i TARGID-laboratoriet, Catholic University Leuven og vil blive brugt til at udføre transkriptomiske og proteomiske analyser (se yderligere).

Først vil alle inkluderede patienter blive genetisk karakteriseret ved at bruge Infinium Global Screening Array (GSA, Illumina). Til analyserne vil efterforskerne samarbejde med Institut for Kompleks Genetik og Genomics Core Leuven. Dernæst vil en vægtet polygenetisk risikoscore blive beregnet for alle individer. Ved at udføre en vægtet risikoscore vil effektstørrelsen og populationsfrekvensen af ​​de inkluderede genetiske varianter blive taget i betragtning. Sidstnævnte vil blive taget fra allerede publicerede genom-dækkende associationsstudier. Brug af GSA vil også gøre det muligt for efterforskerne at finde en ny allel. For det tredje sammenlignes proteinekspression mellem de forskellige patientgrupper ved at bruge serumrør. Proteinbiomarkører i serum vil blive sammenlignet ved hjælp af immunologipanelet (OLINK Proteomics). Dette panel er et multiplex-immunoassay med høj kapacitet, der muliggør analyse af 92 proteinbiomarkører på tværs af 96 prøver samtidigt. Proteinerne vil blive analyseret efter kvalitetskontrol og ekskluderer markører med >75 % manglende data. For at validere de fundne biomarkører vil Mesoscale platformen (Meso Scale Diagnostics) blive brugt. Derudover vil forskelle i genekspression i blod samt hudbiopsier blive sammenlignet. Til blodanalyserne vil der blive brugt PAX-rør fra efterforskernes biobank. For at ekstrahere RNA fra PAX-rør vil PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen) blive brugt. Til RNA-ekstraktion fra hudbiopsier vil AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen) blive brugt. Efter ekstraktion af RNA vil næste generation af single-end sekventering blive udført i samarbejde med Genomics kernefaciliteten, Leuven. Højsekventeringsplatformen (4000NGS) fra Ilumina vil blive brugt. Baseret på dette proof of concept-studie vil et mere begrænset panel af markører blive udviklet og evalueret i en konfirmationskohorte.

Det er kendt, at TNF, type I interferon (IFN) og interleukin-17 (IL-17) spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​paradoksale psoriasisforme hudlæsioner, hvor overproduktionen af ​​IFN er den største drivkraft.(14, 33) Samspillet mellem IL-17 og IFN er dog ikke klart. Desuden er det ukendt, hvilke immunceller der aktiveres af IFN, og gennem hvilke cytokiner. For at hjælpe med at løse disse spørgsmål vil hudbiopsier blive brugt til yderligere at udforske samspillet mellem IFN og andre cytokiner (IL-17, IL-22 og IL-23) og celler (medfødte lymfoide celler, ILC3) hos patienter behandlet med anti-TNF og hvordan dette samspil ændres, når behandlingen ændres til anti-IL12/23-behandling eller vedolizumab.