シヌクレイノパチーの初期段階における腸内細菌叢：ハイリスク近親者、レム睡眠行動障害から初期のパーキンソン病まで

世界的な人口の高齢化に伴い、シヌクレイノパチーを含む神経変性疾患は、患者、介護者、社会にとって大きな負担となっています。 シヌクレイノパシーとは、中枢神経系 (CNS) における α-シヌクレインタンパク質の異常な凝集を特徴とする神経変性疾患のグループを指します。 シヌクレイノパシーの一般的な例は、パーキンソン病 (PD)、レビー小体型認知症 (DLB)、および多系統萎縮症 (MSA) です。 これらの疾患は、多くの場合、世界中の何百万人もの人々に影響を与える衰弱性および進行性のコースを実行します. 現在のところ、根治できる治療法はなく、疾患修飾薬の開発が最も重要です。 しかし、患者がこれらの疾患の臨床症状を呈し始めてから介入するには遅すぎることがよくあります。 たとえば、PD の臨床的な運動機能が発達し始めると、少なくとも 80% のドーパミン作動性ニューロンが失われることが報告されています。 したがって、研究者は現在、早期介入のためにリスクのある被験者を特定することに焦点を当てています. ホノルル・アジア・エイジング研究 (HAAS) やパーキンソン症候群発症の危険因子の前向き検証 ( PRIPS）。 ただし、これらの研究では、結果評価のために非常に大きなサンプルサイズと長期間の追跡調査が必要です。 特定されたすべての運動前症の臨床マーカーの中で、レム睡眠行動障害 (RBD) は、PD を発症する可能性が最も高い比率と関連しています.2 さらに、ほぼすべての RBD 患者 (80% 以上) が最終的に神経変性疾患を発症したことが示されています (平均追跡年数 = 14.2).3 したがって、RBD は根底にある神経変性疾患の進行を理解するのに役立ち、神経保護介入の窓口。

消化管機能不全とシヌクレイノパチー RBD に加えて、消化管機能障害は、PD 患者の運動症状の発症に先行することがよくあります。 研究によると、便秘はPDの運動症状の発症より20年先行する可能性があることが報告されています。 排便回数が 1 日 1 回未満の男性は、毎日排便する男性と比較して、PD 発症のオッズ比が 2.7 でした。 さらに、併存する RBD を伴う PD は、PD のみの被験者よりも重度の便秘を有するようです。 便秘やその他の胃腸障害も、健康な対照よりもiRBD患者でより一般的です.5 Braak の病期分類によると、橋領域の関与 (ステージ 2) は、RBD と便秘の両方を引き起こす可能性があります。 したがって、RBD と便秘は、シヌクレイノパシーの予測に相互に作用する可能性があります.6

腸内細菌叢とその PD との関連性 近年、いくつかの重要な研究により、PD を含む脳疾患の病因において脳-腸-微生物叢軸が果たす役割に関する理解が深まりました.7 αSynの過剰発現を伴うマウスモデルにおける運動障害、ミクログリア活性化、およびαSyn病理学を含む、PDの一連の病態生理学的変化に関与している.8 さらに、腸内細菌科などの一部の微生物叢は、姿勢の不安定性や歩行困難などのPD症状の重症度と正の関連があることが示されています.9 PDの病因における腸内微生物叢の重要な役割は、他の観察によっても証明されています.10 たとえば、対照マウスと比較した場合、無菌マウスではカテコールアミンのレベルが変化します。 抗生物質は、PD の MPTP モデルで Firmicutes/Bacteroidetes 比を低下させ、黒質線条体ドーパミン作動性神経変性を防ぐことができます。 プロバイオティクスは、バチルスによる L-DOPA の産生を増加させ、PD 患者の便秘を緩和します。 糞便移植は、神経変性疾患における消化管病理を減少させました。 最後に、H. pylori 感染は、PD の症状の重症度を高めるようです。 まとめると、腸内微生物叢がシヌクレイノパシーの病因、疾患の進行、および症状の変動に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆する証拠が増えています。

微生物叢とパーキンソン病との関連の根底にある正確なメカニズムは不明のままです。 パーキンソン病の病因には、局所および全身の炎症と酸化ストレスが重要な役割を果たしていると考えられています.11 ヒト被験者では、PD 患者に炎症誘発性 dysbiosis が存在することが示されています。これは、α-Syn の炎症誘発性ミスフォールディングと PD 病理の発症を引き起こす可能性があります.12 腸内細菌叢は、免疫と炎症にとって重要だが無視されている器官と考えられています。 PD 患者の糞便および粘膜サンプルには、健常対照者よりも抗炎症性酪酸産生菌および炎症誘発性プロテオバクテリアが有意に豊富であることが示されています.12 まとめると、これらの発見は、炎症経路を増加させる可能性が高い腸内微生物叢が、パーキンソン病の病因において重要な役割を果たしていることを示唆しています.

限界と知識のギャップ それにもかかわらず、シヌクレイノパチーの進行における腸内微生物叢の役割に関するいくつかの重要な質問に対する答えはまだ不明です。 まず、以前の研究で見つかったこれらの微生物叢が PD の原因なのか影響なのかをさらに明らかにする必要があります。 PD を治療する薬剤は、腸内微生物叢にも影響を与えることが示されています.13 さらに、微生物叢は、便秘自体や食事など、PD で一般的に見られる多くの要因の影響を受ける可能性があります.14. この点で、シヌクレイノパシーのさまざまな段階にある個人間で微生物叢を比較することが重要です。 シヌクレイノパシーの進行が遅く、一般集団におけるシヌクレイノパシーの有病率が比較的低いことを考慮すると、この研究課題を調べるために前向き研究を行うことは実際的ではありません。 この点で、リスクの高い被験者を対象とした症例対照研究は、シヌクレイノパチーのさまざまな段階で十分な症例を募集することができます。

目的:

1. iRBD、iRBD、iRBD 患者の第一度近親者 (FDR)、および健康なコントロールから変換された初期の PD の間で、粘膜および糞便中の結腸細菌組成の違いを特定する。
2. これらの微生物叢の豊富さとシヌクレイノパシーの臨床バイオマーカーとの相関。

私たちはそれを仮定します

1. 結腸細菌組成、特に炎症に関連するもの (ブラウティア、コプロコッカス、ローズブリアなど) の粘膜および糞便は、シヌクレイノパシーのさまざまな段階、すなわち認知症のない初期の PD (iRBD から変換)、iRBD、患者の FDR でより豊富です。 iRBD、および用量反応パターンを持つ健康なコントロール。
2. 豊富な微生物叢は、PD および RBD に関連して、他のバイオマーカー、たとえば、微妙な運動徴候や便秘と関連しています。