Mikrobiota jelitowa we wczesnych stadiach synukleinopatii: od krewnych wysokiego ryzyka, zaburzenia zachowania podczas snu REM do wczesnej choroby Parkinsona

Wraz ze starzejącą się populacją na świecie choroby neurodegeneracyjne, w tym synukleinopatia, stanowią poważne obciążenie dla pacjentów, opiekunów i społeczeństwa. Synukleinopatia odnosi się do grupy chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się nieprawidłową agregacją białka alfa-synukleiny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Typowymi przykładami synukleinopatii są choroba Parkinsona (PD), otępienie z ciałami Lewy'ego (DLB) i zanik wielu układów (MSA). Choroby te często mają wyniszczający i postępujący przebieg, który dotyka miliony ludzi na całym świecie. Do tej pory nie ma uleczalnego leczenia, dlatego rozwój środków modyfikujących przebieg choroby ma ogromne znaczenie. Jednak często jest już za późno na interwencję, gdy pacjenci zaczynają mieć objawy kliniczne tych chorób. Na przykład doniesiono, że gdy zacznie się rozwijać kliniczne cechy motoryczne PD, nastąpi co najmniej 80% utraty neuronów dopaminergicznych. W związku z tym naukowcy koncentrują się obecnie na identyfikacji osób z grupy ryzyka w celu wczesnej interwencji. Trwają badania mające na celu poszukiwanie biomarkerów w celu identyfikacji osób zagrożonych PD poprzez populacyjne badania kohortowe i rodzinne, takie jak Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) i Prospective Validation of Risk factor for the development of Parkinson Syndromes ( PRIPY). Jednak badania te wymagają bardzo dużej liczebności próby i długiego okresu obserwacji w celu oceny wyników.1 Innym podejściem jest obserwacja pacjentów w fazie przedklinicznej lub przedmotorycznej PD. Spośród wszystkich przedruchowych markerów klinicznych, które zostały zidentyfikowane, zaburzenie zachowania podczas snu REM (RBD) wiąże się z najwyższym współczynnikiem prawdopodobieństwa rozwoju PD.2 Ponadto wykazano, że prawie u wszystkich pacjentów z RBD (ponad 80%) ostatecznie rozwinęły się choroby neurodegeneracyjne (średnia lat obserwacji = 14,2). 3 Zatem RBD pomaga zrozumieć postęp podstawowych chorób neurodegeneracyjnych i będzie służyć jako potencjalne okno na interwencje neuroprotekcyjne.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i synukleinopatia Oprócz RBD, zaburzenia żołądkowo-jelitowe często poprzedzają wystąpienie objawów motorycznych u pacjentów z PD. Badania wykazały, że zaparcia mogą poprzedzać wystąpienie objawów motorycznych w PD o 20 lat. W porównaniu z mężczyznami z codziennym wypróżnianiem, mężczyźni z częstotliwością wypróżnień mniejszą niż 1 dziennie mieli iloraz szans 2,7 na rozwój PD.4 Ponadto wydaje się, że osoby z PD ze współistniejącym RBD mają cięższe zaparcia niż osoby z samą PD. Zaparcia i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe są również częstsze u pacjentów z iRBD niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej.5 Zgodnie z klasyfikacją Braaka, zajęcie okolic mostu (etap 2) może skutkować zarówno RBD, jak i zaparciami. Dlatego RBD i zaparcia mogą mieć interaktywny wpływ na przewidywanie synukleinopatii.6

Czym jest mikroflora jelitowa i jej powiązania z chorobą Parkinsona W ostatnich latach kilka kluczowych badań poszerzyło naszą wiedzę na temat roli, jaką odgrywa oś mózg-jelita-mikrobiota w patogenezie chorób mózgu, w tym choroby Parkinsona.7 Wykazano, że mikroflora jelitowa jest zaangażowany w szereg zmian patofizjologicznych w PD, w tym deficyty motoryczne, aktywację mikrogleju i patologię αSyn w modelu myszy z nadekspresją αSyn.8 Ponadto wykazano, że niektóre drobnoustroje, takie jak Enterobacteriaceae, są pozytywnie związane z nasileniem objawów choroby Parkinsona, w tym niestabilności postawy i trudności w chodzeniu.9 Kluczową rolę mikroflory jelitowej w patogenezie PD potwierdzają także inne obserwacje.10 Na przykład poziomy katecholamin są zmienione u myszy wolnych od drobnoustrojów w porównaniu z myszami kontrolnymi. Antybiotyki są w stanie zmniejszyć stosunek Firmicutes/Bacteroidetes i zapobiegać nigrostriatalnej neurodegeneracji dopaminergicznej w modelu MPTP PD. Probiotyki zwiększają produkcję L-DOPA przez Bacillus i łagodzą zaparcia u pacjentów z ChP. Przeszczep kału zmniejszył patologię przewodu pokarmowego w chorobach neurodegeneracyjnych. Wreszcie, zakażenie H. pylori wydaje się zwiększać nasilenie objawów choroby Parkinsona. Podsumowując, coraz więcej dowodów sugeruje, że mikroflora jelitowa może odgrywać kluczową rolę w patogenezie, postępie choroby i fluktuacji objawów synukleinopatii.

Dokładne mechanizmy leżące u podstaw związku między mikrobiomem a chorobą Parkinsona pozostają niejasne. Uważa się, że miejscowe i ogólnoustrojowe stany zapalne oraz stres oksydacyjny odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby Parkinsona.11 U ludzi wykazano, że dysbioza prozapalna występuje u pacjentów z chP, co może wywołać wywołane zapaleniem nieprawidłowe fałdowanie α-Syn i rozwój patologii PD.12 Mikrobiota jelitowa jest uważana za ważny, ale zaniedbywany narząd odpowiedzialny za odporność i stany zapalne. Wykazano, że przeciwzapalne bakterie wytwarzające maślan i prozapalne proteobakterie były znacznie liczniejsze w próbkach kału i błony śluzowej u pacjentów z PD niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej.12 Podsumowując, odkrycia te sugerują, że mikroflora jelitowa, która prawdopodobnie zwiększa szlak zapalny, odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby Parkinsona.

Ograniczenia i luki w wiedzy Niemniej jednak odpowiedzi na kilka kluczowych pytań dotyczących roli mikroflory jelitowej w postępie synukleinopatii są nadal niejasne. Po pierwsze, należy dokładniej wyjaśnić, czy te mikrobioty znalezione w poprzednich badaniach są przyczynami lub skutkami PD. Wykazano, że leki stosowane w chorobie Parkinsona wpływają również na mikrobiom jelitowy.13 Ponadto na mikroflorę może wpływać szereg czynników powszechnie występujących w PD, takich jak zaparcia per se i dieta.14. W związku z tym kluczowe jest porównanie mikrobiomu wśród osób na różnych etapach synukleinopatii. Ze względu na powolny postęp synukleinopatii i stosunkowo niską częstość występowania synukleinopatii w populacji ogólnej niepraktyczne jest przeprowadzenie badania prospektywnego w celu zbadania tego pytania badawczego. Pod tym względem badanie kliniczno-kontrolne z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka jest w stanie rekrutować wystarczającą liczbę przypadków na różnych etapach synukleinopatii.

Celuje:

1. Aby zidentyfikować różnice w składzie bakteryjnym okrężnicy w błonie śluzowej i kale wśród wczesnych PD przekształconych z iRBD, iRBD, krewnych pierwszego stopnia (FDR) pacjentów z iRBD i zdrowych kontroli;
2. Aby skorelować obfitość tych mikrobiomów z klinicznymi biomarkerami synukleinopatii.

Stawiamy taką hipotezę

1. Skład bakterii okrężnicy, zwłaszcza tych związanych ze stanem zapalnym (takich jak Blautia, Coprococcus i Roseburia), w błonie śluzowej i kale jest bardziej obfity w różnych stadiach synukleinopatii, mianowicie wczesnej PD bez otępienia (przekształcenie z iRBD), iRBD, FDR pacjentów z iRBD i zdrowe kontrole ze wzorem dawka-odpowiedź.
2. Obfitość mikroflory jest związana z innymi biomarkerami, na przykład subtelnymi objawami motorycznymi i zaparciami, w odniesieniu do PD i RBD.