Tarmmikrobiota på tvers av tidlige stadier av synukleinopati: fra slektninger med høy risiko, REM søvnadferdsforstyrrelse til tidlig Parkinsons sykdom

Med den globale aldrende befolkningen er nevrodegenerative lidelser inkludert synukleinopati store byrder for pasienter, omsorgspersoner og samfunnet. Synukleinopati refererer til en gruppe nevrodegenerative sykdommer karakterisert ved unormal aggregering av alfa-synukleinprotein i sentralnervesystemet (CNS). Vanlige eksempler på synukleinopati er Parkinsons sykdom (PD), demens med Lewy-legemer (DLB) og multippel systematrofi (MSA). Disse sykdommene har ofte svekkende og progressive forløp som påvirker millioner av mennesker over hele verden. Til nå er det ingen behandling som kan kureres, og derfor er utviklingen av sykdomsmodifiserende midler av største betydning. Imidlertid er det ofte for sent for intervensjon når pasientene begynner å få den kliniske presentasjonen av disse sykdommene. For eksempel ble det rapportert at det ville være minst 80 % av dopaminergt nevronalt tap når man begynner å utvikle kliniske motoriske trekk ved PD. Dermed fokuserer forskere nå på å identifisere utsatte personer for tidlig intervensjon. Det er pågående studier for å se etter biomarkører for å identifisere personer med risiko for PD gjennom populasjonsbaserte kohort- og familiestudier, slik som Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) og den prospektive valideringen av risikofaktorer for utvikling av Parkinsons syndrom ( PRIPS). Disse studiene krever imidlertid en svært stor prøvestørrelse og lang varighet av oppfølging for utfallsevalueringen.1 En annen tilnærming er å følge opp forsøkspersoner i preklinisk eller premotorisk fase av PD. Blant alle de premotoriske kliniske markørene som er identifisert, er REM søvnadferdsforstyrrelse (RBD) assosiert med det høyeste sannsynlighetsforholdet for å utvikle PD.2 I tillegg har det vist seg at nesten alle RBD-pasienter (over 80 %) til slutt utviklet nevrodegenerative sykdommer (gjennomsnittlig oppfølgingsår = 14,2).3 Derfor hjelper RBD til å forstå utviklingen av underliggende nevrodegenerative sykdommer og vil tjene som en potensiell vindu for nevrobeskyttende intervensjoner.

Gastrointestinal dysfunksjon og synukleinopati I tillegg til RBD, går gastrointestinal dysfunksjon ofte før utbruddet av motoriske symptomer hos pasienter med PD. Studier rapporterte at forstoppelse kan gå før utbruddet av motoriske symptomer ved PD med 20 år. Sammenlignet med de med daglig åpen tarm, hadde menn med avføringsfrekvens på mindre enn 1 per dag en oddsratio på 2,7 for å utvikle PD.4 I tillegg ser PD med komorbid RBD ut til å ha mer alvorlig forstoppelse enn PD-personer. Forstoppelse og annen gastrointestinal dysfunksjon er også mer vanlig hos pasienter med iRBD enn hos friske kontroller.5 I følge Braak iscenesettelse kan involvering av pontineområder (trinn 2) resultere i både RBD og forstoppelse. RBD og forstoppelse kan derfor ha en interaktiv effekt i å forutsi synukleinopati.6

Hva er tarmmikrobiota og dens assosiasjoner til PD De siste årene har flere nøkkelstudier fremmet vår forståelse av rollene som hjerne-tarm-mikrobiota-aksen spiller i patogenesen av hjernesykdommer, inkludert PD.7 Det har vist seg at tarmmikrobiota er implisert i en rekke patofysiologiske endringer i PD, inkludert motoriske underskudd, mikroglia-aktivering og αSyn-patologi i musemodell med overekspresjon av αSyn.8 Videre har noen mikrobioter, som enterobacteriaceae, vist seg å være positivt assosiert med alvorlighetsgraden av PD-symptomer, inkludert postural ustabilitet og gangvansker.9 De avgjørende rollene til tarmmikrobiota i patogenesen av PD er også dokumentert av andre observasjoner.10 For eksempel er katekolaminnivåer endret i bakteriefrie mus sammenlignet med kontrollmus. Antibiotika er i stand til å redusere Firmicutes/Bacteroidetes-forholdet og forhindre nigrostriatal dopaminerg nevrodegenerasjon i MPTP-modellen av PD. Probiotika øker produksjonen av L-DOPA av Bacillus og lindrer forstoppelse hos PD-pasienter. Fekal transplantasjon reduserte GI-patologi ved nevrodegenerative sykdommer. Til slutt ser det ut til at H. pylori-infeksjon øker alvorlighetsgraden av PD. Samlet tyder økende bevis på at tarmmikrobiota kan spille en kritisk rolle i patogenese, sykdomsprogresjon og symptomsvingninger ved synukleinopati.

De nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for assosiasjonen mellom mikrobiota og Parkinsons sykdom er fortsatt uklare. Det antas at lokal og systemisk betennelse og oksidativt stress spiller en kritisk rolle i patogenesen av Parkinsons sykdom.11 Hos mennesker er det vist at proinflammatorisk dysbiose er tilstede hos PD-pasienter, noe som kan utløse betennelsesindusert feilfolding av α-Syn og utvikling av PD-patologi.12 Tarmmikrobiota regnes som et viktig, men forsømt organ for immunforsvar og betennelse. Det har vist seg at antiinflammatoriske butyratproduserende bakterier og proinflammatoriske proteobakterier var signifikant mer rikelig i avføring og slimhinneprøver hos pasienter med PD enn friske kontroller.12 Til sammen antyder disse funnene at tarmmikrobiota, som sannsynligvis vil øke inflammatorisk vei, spiller en kritisk rolle i patogenesen av Parkinsons sykdom.

Begrensninger og kunnskapshull Ikke desto mindre er svarene på flere nøkkelspørsmål angående rollene til tarmmikrobiota i utviklingen av synukleinopati fortsatt uklare. Først, om disse mikrobiotaene funnet i tidligere studier er årsakene eller effektene av PD bør avklares ytterligere. Det har vist seg at medisiner som behandler PD også påvirker tarmmikrobiomet.13 Dessuten kan mikrobiotaen påvirkes av en rekke faktorer som vanligvis finnes ved PD, som forstoppelse i seg selv og diett.14. I denne forbindelse er det avgjørende å sammenligne mikrobiotaen blant individer på forskjellige stadier av synukleinopati. I lys av langsom progresjon av synukleinopati og en relativt lav forekomst av synukleinopati i den generelle befolkningen, er det upraktisk å kjøre en prospektiv studie for å undersøke dette forskningsspørsmålet. I denne forbindelse er en kasuskontrollstudie med høyrisikopersoner i stand til å rekruttere tilstrekkelige tilfeller på forskjellige stadier av synukleinopati.

Mål:

1. For å identifisere forskjellene i tykktarmsbakteriesammensetning i slimhinner og avføring blant tidlig PD konvertert fra iRBD, iRBD, førstegradsslektninger (FDRs) til pasienter med iRBD, og ​​friske kontroller;
2. For å korrelere overfloden av disse mikrobiotaene med kliniske biomarkører for synukleinopati.

Vi antar det

1. Kolonbakteriesammensetning, spesielt de som er relatert til betennelse (som Blautia, Coprococcus og Roseburia), i slimhinner og avføring er mer rikelig i forskjellige stadier av synukleinopati, nemlig tidlig PD uten demens (konvertert fra iRBD), iRBD, FDRs hos pasienter med iRBD, og ​​sunne kontroller med et dose-responsmønster.
2. Overfloden av mikrobiota er assosiert med andre biomarkører, for eksempel subtile motoriske tegn og forstoppelse, i forhold til PD og RBD.