Microbiota intestinal nos estágios iniciais da sinucleinopatia: de parentes de alto risco, distúrbio comportamental do sono REM à doença de Parkinson precoce

Com o envelhecimento da população global, os distúrbios neurodegenerativos, incluindo a sinucleinopatia, são um grande fardo para os pacientes, cuidadores e para a sociedade. A sinucleinopatia refere-se a um grupo de doenças neurodegenerativas caracterizadas pela agregação anormal da proteína alfa-sinucleína no sistema nervoso central (SNC). Exemplos comuns de sinucleinopatia são a doença de Parkinson (DP), demência com corpos de Lewy (DLB) e atrofia de múltiplos sistemas (MSA). Essas doenças geralmente apresentam cursos debilitantes e progressivos que afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Até agora, não há tratamento curável e, portanto, o desenvolvimento de agentes modificadores da doença é de extrema importância. No entanto, muitas vezes é tarde demais para intervenção, uma vez que os pacientes começam a apresentar as apresentações clínicas dessas doenças. Por exemplo, foi relatado que haveria pelo menos 80% de perda neuronal dopaminérgica quando alguém começa a desenvolver características motoras clínicas da DP. Assim, os pesquisadores agora estão se concentrando na identificação de indivíduos em risco para intervenção precoce. Existem estudos em andamento para procurar biomarcadores para identificar indivíduos em risco de DP por meio de coorte de base populacional e estudos familiares, como o Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) e a Validação Prospectiva de Fatores de Risco para o desenvolvimento de Síndromes de Parkinson ( PRIPS). No entanto, esses estudos requerem um tamanho de amostra muito grande e longa duração de acompanhamento para a avaliação do resultado.1 Outra abordagem é acompanhar os indivíduos na fase pré-clínica ou pré-motora da DP. Entre todos os marcadores clínicos pré-motores que foram identificados, o distúrbio comportamental do sono REM (RBD) está associado à maior taxa de probabilidade de desenvolver DP.2 Além disso, foi demonstrado que quase todos os pacientes com RBD (mais de 80%) eventualmente desenvolveram doenças neurodegenerativas (média de anos de acompanhamento = 14,2).3 Portanto, o RBD ajuda a entender a progressão de doenças neurodegenerativas subjacentes e servirá como um janela para intervenções neuroprotetoras.

Disfunção gastrointestinal e sinucleinopatia Além de RBD, a disfunção gastrointestinal muitas vezes precede o início dos sintomas motores em pacientes com DP. Estudos relataram que a constipação pode preceder o início dos sintomas motores na DP em 20 anos. Em comparação com aqueles com intestino aberto diariamente, os homens com frequência de evacuação inferior a 1 por dia tiveram uma razão de chances de 2,7 no desenvolvimento de DP.4 Além disso, DP com co-mórbida RBD parece ter constipação mais grave do que indivíduos apenas DP. A constipação e outras disfunções gastrointestinais também são mais comuns em pacientes com iRBD do que em controles saudáveis.5 De acordo com o estadiamento de Braak, o envolvimento das áreas pontinas (Estágio 2) pode resultar tanto em RBD quanto em constipação. Assim, RBD e constipação podem ter um efeito interativo na previsão de sinucleinopatia.6

O que é a microbiota intestinal e suas associações com a DP Nos últimos anos, vários estudos importantes avançaram nossa compreensão sobre os papéis que o eixo cérebro-intestino-microbiota desempenha na patogênese de doenças cerebrais, incluindo a DP.7 Foi demonstrado que a microbiota intestinal é implicado em uma série de alterações fisiopatológicas na DP, incluindo déficits motores, ativação da microglia e patologia αSyn em modelo de camundongo com superexpressão de αSyn.8 Além disso, algumas microbiotas, como enterobacteriaceae, demonstraram estar positivamente associadas à gravidade dos sintomas de DP, incluindo instabilidade postural e dificuldade de marcha.9 Os papéis cruciais da microbiota intestinal na patogênese da DP também são evidenciados por outras observações.10 Por exemplo, os níveis de catecolaminas são alterados em camundongos livres de germes quando comparados com camundongos de controle. Os antibióticos são capazes de reduzir a relação Firmicutes/Bacteroidetes e prevenir a neurodegeneração dopaminérgica nigroestriatal no modelo MPTP de DP. Os probióticos aumentam a produção de L-DOPA por Bacillus e aliviam a constipação em pacientes com DP. O transplante fecal diminuiu a patologia gastrointestinal em doenças neurodegenerativas. Finalmente, a infecção por H. pylori parece aumentar a gravidade dos sintomas da DP. Tomadas em conjunto, evidências crescentes sugerem que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel crítico na patogênese, progressão da doença e flutuação dos sintomas da sinucleinopatia.

Os mecanismos exatos subjacentes à associação entre a microbiota e a doença de Parkinson permanecem obscuros. Acredita-se que a inflamação local e sistêmica e o estresse oxidativo desempenhem um papel crítico na patogênese da doença de Parkinson.11 Em seres humanos, foi demonstrado que a disbiose pró-inflamatória está presente em pacientes com DP, o que pode desencadear o dobramento incorreto de α-Syn induzido por inflamação e o desenvolvimento da patologia de DP.12 A microbiota intestinal é considerada um órgão importante, mas negligenciado, para imunidade e inflamação. Demonstrou-se que bactérias produtoras de butirato anti-inflamatório e proteobactérias pró-inflamatórias foram significativamente mais abundantes em amostras de fezes e mucosa em pacientes com DP do que em controles saudáveis.12 Tomados em conjunto, esses achados sugerem que a microbiota intestinal, que provavelmente aumenta a via inflamatória, desempenha um papel crítico na patogênese da doença de Parkinson.

Limitações e lacunas de conhecimento No entanto, as respostas para várias questões-chave sobre os papéis da microbiota intestinal na progressão da sinucleinopatia ainda não são claras. Em primeiro lugar, deve-se esclarecer se essas microbiotas encontradas em estudos anteriores são as causas ou os efeitos da DP. Foi demonstrado que os medicamentos que tratam a DP também afetam o microbioma intestinal.13 Além disso, a microbiota pode ser afetada por uma série de fatores comumente encontrados na DP, como a constipação per se e a dieta14. Nesse sentido, é crucial comparar a microbiota entre indivíduos em diferentes estágios de sinucleinopatia. Tendo em vista a progressão lenta da sinucleinopatia e uma prevalência relativamente baixa de sinucleinopatia na população em geral, é impraticável realizar um estudo prospectivo para examinar esta questão de pesquisa. Nesse sentido, um estudo de caso-controle com indivíduos de alto risco é capaz de recrutar casos suficientes em diferentes estágios de sinucleinopatia.

Mira:

1. Identificar as diferenças na composição bacteriana colônica na mucosa e nas fezes entre DP inicial convertido de iRBD, iRBD, parentes de primeiro grau (FDRs) de pacientes com iRBD e controles saudáveis;
2. Correlacionar a abundância dessa microbiota com biomarcadores clínicos de sinucleinopatia.

Nós hipotetizamos que

1. A composição bacteriana colônica, especialmente aquelas relacionadas à inflamação (como Blautia, Coprococcus e Roseburia), na mucosa e nas fezes é mais abundante em diferentes estágios de sinucleinopatia, ou seja, DP precoce sem demência (convertida de iRBD), iRBD, FDRs de pacientes com iRBD e controles saudáveis ​​com um padrão dose-resposta.
2. A abundância da microbiota está associada a outros biomarcadores, por exemplo, sinais motores sutis e constipação, em relação à DP e RBD.