Darmmicrobiota in vroege stadia van synucleinopathie: van familieleden met een hoog risico, REM-slaapgedragsstoornis tot vroege ziekte van Parkinson

Met de wereldwijde vergrijzing vormen neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder synucleinopathie, een grote last voor patiënten, verzorgers en de samenleving. Synucleinopathie verwijst naar een groep neurodegeneratieve ziekten die worden gekenmerkt door abnormale aggregatie van alfa-synucleïne-eiwit in het centrale zenuwstelsel (CZS). Bekende voorbeelden van synucleinopathie zijn de ziekte van Parkinson (PD), dementie met Lewy-lichaampjes (DLB) en meervoudige systeematrofie (MSA). Deze ziekten hebben vaak een slopende en progressieve loop die miljoenen mensen over de hele wereld treffen. Tot nu toe is er geen geneesbare behandeling en daarom is de ontwikkeling van ziektemodificerende middelen van het grootste belang. Het is echter vaak te laat om in te grijpen zodra de patiënten de klinische verschijnselen van deze ziekten beginnen te vertonen. Er werd bijvoorbeeld gerapporteerd dat er ten minste 80% van het dopaminerge neuronale verlies zou zijn wanneer men klinische motorische kenmerken van PD begint te ontwikkelen. Daarom richten onderzoekers zich nu op het identificeren van risicopersonen voor vroegtijdige interventie. Er zijn lopende onderzoeken om te zoeken naar biomarkers om proefpersonen te identificeren die risico lopen op de ziekte van Parkinson door middel van populatiegebaseerde cohort- en familiestudies, zoals de Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) en de Prospective Validation of Risk factors for the development of Parkinson Syndromes ( PRIPS). Deze onderzoeken vereisen echter een zeer grote steekproefomvang en een lange follow-up voor de uitkomstevaluatie.1 Een andere benadering is om proefpersonen te volgen in de preklinische of premotorische fase van de ziekte van Parkinson. Van alle premotorische klinische markers die zijn geïdentificeerd, wordt REM-slaapgedragsstoornis (RBD) geassocieerd met de hoogste waarschijnlijkheidsratio voor het ontwikkelen van PD.2 Bovendien is aangetoond dat bijna alle RBD-patiënten (meer dan 80%) uiteindelijk neurodegeneratieve ziekten ontwikkelden (gemiddelde follow-upjaren = 14,2). RBD helpt dus om de progressie van onderliggende neurodegeneratieve ziekten te begrijpen en zal dienen als een potentiële venster voor neuroprotectieve interventies.

Gastro-intestinale disfunctie en synucleinopathie Naast RBD gaat gastro-intestinale disfunctie vaak vooraf aan het ontstaan ​​van motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Studies meldden dat obstipatie 20 jaar vooraf kan gaan aan het begin van motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson. Vergeleken met degenen met een dagelijkse open darm, hadden mannen met een stoelgangfrequentie van minder dan 1 per dag een odds ratio van 2,7 bij het ontwikkelen van PD.4 Bovendien lijken PD met co-morbide RBD meer ernstige constipatie te hebben dan PD-patiënten. Constipatie en andere gastro-intestinale stoornissen komen ook vaker voor bij patiënten met iRBD dan bij gezonde controles.5 Volgens Braak-stadiëring kan de betrokkenheid van pontinegebieden (stadium 2) zowel RBD als constipatie tot gevolg hebben. Daarom kunnen RBD en constipatie een interactief effect hebben bij het voorspellen van synucleinopathie.6

Wat is darmmicrobiota en zijn associaties met PD In de afgelopen jaren hebben verschillende belangrijke onderzoeken ons inzicht vergroot in de rol die de hersen-darm-microbiota-as speelt bij de pathogenese van hersenziekten, waaronder PD.7 Het is aangetoond dat de darmmicrobiota betrokken bij een reeks pathofysiologische veranderingen in PD, waaronder motorische stoornissen, activering van microglia en αSyn-pathologie in muizenmodel met overexpressie van αSyn.8 Bovendien is aangetoond dat sommige microbiota's, zoals enterobacteriaceae, positief geassocieerd zijn met de ernst van de PD-symptomen, waaronder houdingsinstabiliteit en moeilijk lopen.9 De cruciale rol van de darmmicrobiota in de pathogenese van PD blijkt ook uit andere waarnemingen.10 De niveaus van catecholamine zijn bijvoorbeeld veranderd in kiemvrije muizen in vergelijking met controlemuizen. Antibiotica zijn in staat de Firmicutes/Bacteroidetes-ratio te verminderen en nigrostriatale dopaminerge neurodegeneratie te voorkomen in het MPTP-model van PD. Probiotica verhogen de productie van L-DOPA door Bacillus en verlichten constipatie bij PD-patiënten. Fecale transplantatie verminderde GI-pathologie bij neurodegeneratieve ziekten. Ten slotte lijkt H. pylori-infectie de ernst van de symptomen van de ziekte van Parkinson te verhogen. Alles bij elkaar genomen, suggereert groeiend bewijs dat de darmmicrobiota een cruciale rol kan spelen bij de pathogenese, ziekteprogressie en symptoomfluctuatie van synucleinopathie.

De exacte mechanismen die ten grondslag liggen aan de associatie tussen microbiota en de ziekte van Parkinson blijven onduidelijk. Aangenomen wordt dat lokale en systemische ontsteking en oxidatieve stress een cruciale rol spelen in de pathogenese van de ziekte van Parkinson.11 Bij menselijke proefpersonen is aangetoond dat pro-inflammatoire dysbiose aanwezig is bij PD-patiënten, wat door ontsteking geïnduceerde misvouwing van α-Syn en de ontwikkeling van PD-pathologie kan veroorzaken.12 Darmmicrobiota wordt beschouwd als een belangrijk maar verwaarloosd orgaan voor immuun en ontsteking. Het is aangetoond dat ontstekingsremmende butyraatproducerende bacteriën en pro-inflammatoire proteobacteriën significant overvloediger aanwezig waren in feces- en slijmvliesmonsters bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan gezonde controles.12 Alles bij elkaar genomen suggereren deze bevindingen dat de darmmicrobiota, die waarschijnlijk de ontstekingsroute verhoogt, een cruciale rol speelt in de pathogenese van de ziekte van Parkinson.

Beperkingen en kennislacunes Desalniettemin zijn de antwoorden op een aantal belangrijke vragen over de rol van de darmmicrobiota in de progressie van synucleinopathie nog steeds onduidelijk. Ten eerste moet verder worden verduidelijkt of deze microbiota's die in eerdere studies zijn gevonden de oorzaken of de effecten van PD zijn. Het is aangetoond dat medicijnen die de ziekte van Parkinson behandelen ook invloed hebben op het darmmicrobioom.13 Bovendien kan de microbiota worden beïnvloed door een aantal factoren die vaak worden aangetroffen bij de ziekte van Parkinson, zoals constipatie op zich en voeding.14. In dit opzicht is het cruciaal om de microbiota tussen individuen in verschillende stadia van synucleinopathie te vergelijken. Gezien de langzame progressie van synucleinopathie en een relatief lage prevalentie van synucleinopathie in de algemene bevolking, is het onpraktisch om een ​​prospectieve studie uit te voeren om deze onderzoeksvraag te onderzoeken. In dit opzicht kan een case-control studie met proefpersonen met een hoog risico voldoende gevallen rekruteren in verschillende stadia van synucleinopathie.

Doelstellingen:

1. Identificatie van de verschillen in bacteriële samenstelling van de dikke darm in slijmvlies en feces tussen vroege PD geconverteerd van iRBD, iRBD, eerstegraads familieleden (FDR's) van patiënten met iRBD en gezonde controles;
2. Om de overvloed van die microbiota te correleren met klinische biomarkers van synucleinopathie.

Dat veronderstellen we

1. Bacteriële samenstelling van de dikke darm, vooral die gerelateerd aan ontsteking (zoals Blautia, Coprococcus en Roseburia), in slijmvlies en ontlasting komt meer voor in verschillende stadia van synucleinopathie, namelijk vroege PD zonder dementie (omgezet van iRBD), iRBD, FDR's van patiënten met iRBD en gezonde controles met een dosis-responspatroon.
2. De overvloed aan microbiota wordt geassocieerd met andere biomarkers, bijvoorbeeld subtiele motorische symptomen en obstipatie, in relatie tot PD en RBD.