Tarmmikrobiota på tværs af tidlige stadier af synukleinopati: fra slægtninge med høj risiko, REM søvnadfærdsforstyrrelse til tidlig Parkinsons sygdom

Med den globale aldrende befolkning er neurodegenerative lidelser inklusive synukleinopati store byrder for patienter, plejere og samfundet. Synukleinopati refererer til en gruppe af neurodegenerative sygdomme karakteriseret ved unormal aggregering af alfa-synukleinprotein i centralnervesystemet (CNS). Almindelige eksempler på synukleinopati er Parkinsons sygdom (PD), demens med Lewy bodies (DLB) og multipel systematrofi (MSA). Disse sygdomme løber ofte invaliderende og progressive forløb, som påvirker millioner af mennesker verden over. Indtil nu er der ingen helbredelig behandling, og derfor er udviklingen af ​​sygdomsmodificerende midler af yderste vigtighed. Men det er ofte for sent at gribe ind, når først patienterne begynder at få de kliniske præsentationer af disse sygdomme. For eksempel blev det rapporteret, at der ville være mindst 80 % af dopaminerge neuronale tab, når man begynder at udvikle kliniske motoriske træk ved PD. Således fokuserer forskerne nu på at identificere udsatte emner til tidlig indsats. Der er igangværende undersøgelser for at lede efter biomarkører til at identificere emner med risiko for PD gennem befolkningsbaserede kohorte- og familieundersøgelser, såsom Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) og den prospektive validering af risikofaktorer for udvikling af Parkinsons syndrom ( PRIPS). Disse undersøgelser kræver imidlertid en meget stor stikprøvestørrelse og lang varighed af opfølgning til resultatevalueringen.1 En anden tilgang er at følge op på forsøgspersoner i præklinisk eller præmotorisk fase af PD. Blandt alle de præmotoriske kliniske markører, der er blevet identificeret, er REM søvnadfærdsforstyrrelse (RBD) forbundet med det højeste sandsynlighedsforhold for at udvikle PD.2 Derudover er det blevet vist, at næsten alle RBD-patienter (over 80%) til sidst udviklede neurodegenerative sygdomme (gennemsnitlige opfølgningsår = 14,2).3 RBD hjælper derfor med at forstå udviklingen af ​​underliggende neurodegenerative sygdomme og vil tjene som en potentiel vindue for neurobeskyttende indgreb.

Gastrointestinal dysfunktion og synukleinopati Ud over RBD går gastrointestinal dysfunktion ofte forud for debut af motoriske symptomer hos patienter med PD. Undersøgelser rapporterede, at forstoppelse kunne gå forud for debut af motoriske symptomer i PD med 20 år. Sammenlignet med dem med daglig åben tarm, havde mænd med afføringsfrekvens på mindre end 1 om dagen et oddsforhold på 2,7 for at udvikle PD.4 Derudover synes PD med co-morbid RBD at have mere alvorlig obstipation end PD-personer alene. Forstoppelse og anden gastrointestinal dysfunktion er også mere almindelig hos patienter med iRBD end hos raske kontroller.5 Ifølge Braak iscenesættelse kan involvering af pontineområder (stadie 2) resultere i både RBD og forstoppelse. Derfor kan RBD og forstoppelse have en interaktiv effekt til at forudsige synukleinopati.6

Hvad er tarmmikrobiota og dens associationer med PD I de senere år har adskillige nøgleundersøgelser fremmet vores forståelse af den rolle, som hjerne-tarm-mikrobiota-aksen spiller i patogenesen af ​​hjernesygdomme, herunder PD.7 Det har vist sig, at tarmmikrobiota er impliceret i en række patofysiologiske ændringer i PD, herunder motoriske underskud, mikroglia-aktivering og αSyn-patologi i musemodel med overekspression af αSyn.8 Desuden har nogle mikrobioter, såsom enterobacteriaceae, vist sig at være positivt forbundet med sværhedsgraden af ​​PD-symptomer, herunder postural ustabilitet og gangbesvær.9 De afgørende roller af tarmmikrobiota i patogenesen af ​​PD er også bevist af andre observationer.10 For eksempel ændres katekolaminniveauer i bakteriefri mus sammenlignet med kontrolmus. Antibiotika er i stand til at reducere Firmicutes/Bacteroidetes-forholdet og forhindre nigrostriatal dopaminerg neurodegeneration i MPTP-model af PD. Probiotika øger produktionen af ​​L-DOPA af Bacillus og lindrer forstoppelse hos PD-patienter. Fækal transplantation reducerede GI-patologi i neurodegenerative sygdomme. Endelig ser det ud til, at H. pylori-infektion øger symptomernes sværhedsgrad ved PD. Tilsammen tyder voksende beviser på, at tarmmikrobiota kan spille en afgørende rolle i patogenese, sygdomsprogression og symptomudsving af synukleinopati.

De nøjagtige mekanismer, der ligger til grund for sammenhængen mellem mikrobiota og Parkinsons sygdom, er stadig uklare. Det menes, at lokal og systemisk inflammation og oxidativt stress spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​Parkinsons sygdom.11 Hos mennesker er det blevet vist, at proinflammatorisk dysbiose er til stede hos PD-patienter, hvilket kan udløse inflammationsinduceret fejlfoldning af α-Syn og udvikling af PD-patologi.12 Tarmmikrobiota betragtes som et vigtigt, men forsømt organ for immunforsvar og betændelse. Det har vist sig, at antiinflammatoriske butyratproducerende bakterier og proinflammatoriske proteobakterier var signifikant mere udbredt i fæces og slimhindeprøver hos patienter med PD end raske kontroller.12 Tilsammen tyder disse resultater på, at tarmmikrobiota, som sandsynligvis vil øge den inflammatoriske vej, spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​Parkinsons sygdom.

Begrænsninger og videnshuller Ikke desto mindre er svarene på flere nøglespørgsmål vedrørende tarmmikrobiotaens rolle i udviklingen af ​​synukleinopati stadig uklare. For det første, om disse mikrobiotaer fundet i tidligere undersøgelser er årsagerne eller virkningerne af PD bør afklares yderligere. Det har vist sig, at medicin til behandling af PD også påvirker tarmmikrobiomet.13 Desuden kan mikrobiotaen være påvirket af en række faktorer, der almindeligvis findes i PD, såsom forstoppelse i sig selv og diæt.14. I denne henseende er det afgørende at sammenligne mikrobiotaen blandt individer på forskellige stadier af synukleinopati. I lyset af langsom progression af synukleinopati og en relativt lav forekomst af synukleinopati i den generelle befolkning, er det upraktisk at køre en prospektiv undersøgelse for at undersøge dette forskningsspørgsmål. I denne henseende er et case-kontrolstudie med højrisikopersoner i stand til at rekruttere tilstrækkelige tilfælde på forskellige stadier af synukleinopati.

Mål:

1. At identificere forskellene i tyktarmsbakteriesammensætning i slimhinder og fæces blandt tidlige PD konverteret fra iRBD, iRBD, første grads slægtninge (FDR'er) til patienter med iRBD og raske kontroller;
2. At korrelere overfloden af ​​disse mikrobioter med kliniske biomarkører for synukleinopati.

Det har vi en hypotese om

1. Kolonbakteriesammensætning, især dem, der er relateret til inflammation (såsom Blautia, Coprococcus og Roseburia), i slimhinder og fæces er mere udbredt i forskellige stadier af synukleinopati, nemlig tidlig PD uden demens (konverteret fra iRBD), iRBD, FDR'er hos patienter med iRBD og sunde kontroller med et dosis-responsmønster.
2. Overfloden af ​​mikrobiota er forbundet med andre biomarkører, for eksempel subtile motoriske tegn og forstoppelse, i forhold til PD og RBD.