Střevní mikrobiota v raných fázích synukleinopatie: od vysoce rizikových příbuzných, poruchy REM spánku až po časnou Parkinsonovu chorobu

S globálním stárnutím populace představují neurodegenerativní poruchy včetně synukleinopatie velkou zátěž pro pacienty, pečovatele a společnost. Synukleinopatie se týká skupiny neurodegenerativních onemocnění charakterizovaných abnormální agregací alfa-synukleinového proteinu v centrálním nervovém systému (CNS). Běžnými příklady synukleinopatie jsou Parkinsonova nemoc (PD), demence s Lewyho tělísky (DLB) a mnohočetná systémová atrofie (MSA). Tyto nemoci mají často oslabující a progresivní průběh, který postihuje miliony lidí po celém světě. Doposud neexistuje žádná vyléčitelná léčba, a proto je vývoj látek modifikujících onemocnění nanejvýš důležitý. Jakmile však pacienti začnou mít klinické projevy těchto onemocnění, bývá na intervenci často pozdě. Například bylo hlášeno, že dojde k nejméně 80% dopaminergní neuronální ztrátě, když se začnou rozvíjet klinické motorické rysy PD. Vědci se proto nyní zaměřují na identifikaci rizikových subjektů pro včasnou intervenci. Probíhají studie, které hledají biomarkery k identifikaci subjektů s rizikem PD prostřednictvím populačních kohortových a rodinných studií, jako je Honolulu-Asia Ageing Study (HAAS) a Prospektivní validace rizikových faktorů pro rozvoj Parkinsonových syndromů ( PRIPS). Tyto studie však vyžadují velmi velký vzorek a dlouhou dobu sledování pro hodnocení výsledku.1 Dalším přístupem je sledování subjektů v preklinické nebo premotorické fázi PD. Mezi všemi premotorickými klinickými markery, které byly identifikovány, je REM porucha chování ve spánku (RBD) spojena s nejvyšším poměrem pravděpodobnosti rozvoje PD.2 Kromě toho se ukázalo, že téměř u všech pacientů s RBD (více než 80 %) se nakonec vyvinula neurodegenerativní onemocnění (průměrný počet let sledování = 14,2).3 RBD tedy pomáhá porozumět progresi základních neurodegenerativních onemocnění a poslouží jako potenciální okno pro neuroprotektivní intervence.

Gastrointestinální dysfunkce a synukleinopatie Kromě RBD předchází u pacientů s PD vzniku motorických příznaků často gastrointestinální dysfunkce. Studie uvádějí, že zácpa může předcházet nástupu motorických symptomů u PD o 20 let. Ve srovnání s těmi, kteří měli denně otevřené střevo, měli muži s frekvencí pohybu střev nižší než 1 za den poměr pravděpodobnosti 2,7 na rozvoj PD.4 Navíc se zdá, že PD s komorbidní RBD mají závažnější zácpu než jedinci pouze s PD. Zácpa a další gastrointestinální dysfunkce jsou také častější u pacientů s iRBD než u zdravých kontrol.5 Podle Braakova stagingu by zapojení pontinních oblastí (2. fáze) mohlo vést k RBD i zácpě. RBD a zácpa tedy mohou mít interaktivní účinek při predikci synukleinopatie.6

Co je střevní mikrobiota a její asociace s PD V posledních letech několik klíčových studií posunulo naše chápání role, kterou osa mozek-střevo-mikrobiota hraje v patogenezi mozkových onemocnění, včetně PD.7 Bylo prokázáno, že střevní mikrobiota je podílí se na řadě patofyziologických změn v PD, včetně motorických deficitů, aktivace mikroglií a patologie αSyn u myšího modelu s nadměrnou expresí αSyn.8 Dále bylo prokázáno, že některé mikrobioty, jako jsou enterobakterie, jsou pozitivně spojeny se závažností symptomů PD, včetně posturální nestability a potíží s chůzí.9 O zásadní roli střevní mikroflóry v patogenezi PD svědčí i další pozorování.10 Například hladiny katecholaminů jsou změněny u bezmikrobních myší ve srovnání s kontrolními myšmi. Antibiotika jsou schopna snížit poměr Firmicutes/Bacteroidetes a zabránit nigrostriatální dopaminergní neurodegeneraci v MPTP modelu PD. Probiotika zvyšují produkci L-DOPA bakterií Bacillus a zmírňují zácpu u pacientů s PD. Fekální transplantace snížila GI patologii u neurodegenerativních onemocnění. Nakonec se zdá, že infekce H. pylori zvyšuje závažnost symptomů PD. Celkově vzato, rostoucí důkazy naznačují, že střevní mikroflóra může hrát kritickou roli v patogenezi, progresi onemocnění a fluktuaci symptomů synukleinopatie.

Přesné mechanismy, které jsou základem spojení mezi mikrobiotou a Parkinsonovou chorobou, zůstávají nejasné. Předpokládá se, že lokální a systémový zánět a oxidační stres hrají klíčovou roli v patogenezi Parkinsonovy choroby.11 U lidských subjektů se ukázalo, že u pacientů s PD je přítomna prozánětlivá dysbióza, která může vyvolat zánětem vyvolané nesprávné skládání α-Syn a rozvoj patologie PD.12 Střevní mikroflóra je považována za důležitý, ale opomíjený orgán pro imunitu a zánět. Bylo prokázáno, že protizánětlivé bakterie produkující butyrát a prozánětlivé proteobakterie byly významně hojnější ve vzorcích stolice a sliznic u pacientů s PD než u zdravých kontrol.12 Celkově tato zjištění naznačují, že střevní mikroflóra, která pravděpodobně zvyšuje zánětlivou dráhu, hraje kritickou roli v patogenezi Parkinsonovy choroby.

Omezení a mezery ve znalostech Nicméně odpovědi na několik klíčových otázek týkajících se rolí střevní mikroflóry v progresi synukleinopatie jsou stále nejasné. Za prvé, je třeba dále objasnit, zda tyto mikrobioty nalezené v předchozích studiích jsou příčinami nebo účinky PD. Bylo prokázáno, že léky k léčbě PD také ovlivňují střevní mikrobiom.13 Kromě toho může být mikroflóra ovlivněna řadou faktorů běžně se vyskytujících u PD, jako je zácpa jako taková a dieta.14. V tomto ohledu je klíčové porovnat mikrobiotu mezi jednotlivci v různých fázích synukleinopatie. Vzhledem k pomalé progresi synukleinopatie a relativně nízké prevalenci synukleinopatie v obecné populaci je nepraktické provádět prospektivní studii, která by zkoumala tuto výzkumnou otázku. V tomto ohledu je případová-kontrolní studie s vysoce rizikovými subjekty schopna získat dostatečný počet případů v různých fázích synukleinopatie.

Cíle:

1. Identifikovat rozdíly v bakteriálním složení tlustého střeva ve sliznici a stolici mezi časnou PD převedenou z iRBD, iRBD, příbuzných prvního stupně (FDR) pacientů s iRBD a zdravých kontrol;
2. Korelovat početnost těchto mikrobiotů s klinickými biomarkery synukleinopatie.

To předpokládáme

1. Bakteriální složení tlustého střeva, zejména ty související se zánětem (jako je Blautia, Coprococcus a Roseburia), ve sliznici a stolici je hojnější v různých stádiích synukleinopatie, jmenovitě časné PD bez demence (převedené z iRBD), iRBD, FDR pacientů s iRBD a zdravé kontroly se vzorem dávka-odpověď.
2. Hojnost mikrobioty je spojena s dalšími biomarkery, například jemnými motorickými příznaky a zácpou, ve vztahu k PD a RBD.