Suoliston mikrobiota synukleinopatian varhaisissa vaiheissa: riskialttiista sukulaisista, REM-unikäyttäytymishäiriöstä varhaiseen Parkinsonin tautiin

Maailman väestön ikääntyessä neurodegeneratiiviset sairaudet, mukaan lukien synukleinopatia, ovat suuri taakka potilaille, hoitajille ja yhteiskunnalle. Synucleinopatia viittaa ryhmään neurodegeneratiivisia sairauksia, joille on tunnusomaista alfa-synukleiiniproteiinin epänormaali aggregaatio keskushermostossa (CNS). Yleisiä esimerkkejä synucleinopatiasta ovat Parkinsonin tauti (PD), dementia Lewyn kappaleilla (DLB) ja monisysteeminen atrofia (MSA). Nämä sairaudet ovat usein heikentäviä ja eteneviä, ja ne vaikuttavat miljooniin ihmisiin maailmanlaajuisesti. Tähän mennessä ei ole parannettavaa hoitoa, ja siksi sairauksia modifioivien aineiden kehittäminen on äärimmäisen tärkeää. Usein on kuitenkin liian myöhäistä puuttua asiaan, kun potilailla alkaa olla näiden sairauksien kliinisiä oireita. Esimerkiksi ilmoitettiin, että dopaminergisestä hermosolujen katoamisesta vähintään 80 % alkaa kehittyä PD:n kliinisistä motorisista piirteistä. Siksi tutkijat keskittyvät nyt tunnistamaan riskiryhmiä varhaiseen puuttumiseen. Parhaillaan tehdään tutkimuksia biomarkkereiden etsimiseksi PD-riskissä olevien henkilöiden tunnistamiseksi väestöpohjaisten kohortti- ja perhetutkimusten avulla, kuten Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) ja Parkinsonin oireyhtymän kehittymisen riskitekijöiden prospektiivinen validointi. PRIPS). Nämä tutkimukset vaativat kuitenkin erittäin suuren otoskoon ja pitkän seurannan tulosten arviointia varten.1 Toinen lähestymistapa on seurata potilaita PD:n prekliinisessä tai premotorisessa vaiheessa. Kaikista tunnistetuista premotorisista kliinisistä markkereista REM-unikäyttäytymishäiriö (RBD) liittyy PD:n kehittymisen korkeimpaan todennäköisyyteen.2 Lisäksi on osoitettu, että lähes kaikille RBD-potilaille (yli 80 %) kehittyi lopulta hermostoa rappeuttavia sairauksia (keskimääräinen seurantavuosi = 14,2).3 Näin ollen RBD auttaa ymmärtämään taustalla olevien hermostoa rappeuttavien sairauksien etenemistä ja toimii mahdollisena neuroprotektiivisten interventioiden ikkuna.

Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö ja synucleinopatia RBD:n lisäksi maha-suolikanavan toimintahäiriö edeltää usein motoristen oireiden ilmaantumista PD-potilailla. Tutkimusten mukaan ummetus voi ennen PD:n motoristen oireiden ilmaantumista 20 vuotta. Verrattuna miehiin, joiden suoli on päivittäin auki, miehillä, joiden suoliston liiketiheys oli alle 1 päivässä, todennäköisyyssuhde PD:n kehittymiseen oli 2,7.4 Lisäksi PD:llä, johon liittyy samanaikainen RBD, näyttää olevan vakavampi ummetus kuin vain PD-potilailla. Ummetus ja muut ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt ovat myös yleisempiä iRBD-potilailla kuin terveillä verrokeilla.5 Braakin stagingin mukaan pontine-alueiden osallistuminen (vaihe 2) voi johtaa sekä RBD:hen että ummetukseen. Tästä syystä RBD:llä ja ummetuksella voi olla interaktiivinen vaikutus synukleinopatian ennustamisessa.6

Mikä on suolen mikrobiota ja sen yhteydet PD:hen Viime vuosina useat keskeiset tutkimukset ovat lisänneet ymmärrystämme aivo-suoli-mikrobiota-akselin roolista aivosairauksien, mukaan lukien PD:n, patogeneesissä.7 On osoitettu, että suoliston mikrobiota on osallisena PD:n patofysiologisten muutosten sarjassa, mukaan lukien motoriset puutteet, mikrogliaaktivaatio ja αSyn-patologia hiirimalleissa, joissa αSyn.8:n yli-ilmentyminen Lisäksi joidenkin mikrobioiden, kuten enterobakteerien, on osoitettu liittyvän positiivisesti PD-oireiden vakavuuteen, mukaan lukien asennon epävakaus ja kävelyvaikeudet. Myös muut havainnot osoittavat suoliston mikrobiotan ratkaisevan roolin PD:n patogeneesissä. Esimerkiksi katekoliamiinitasot ovat muuttuneet mikrobittomissa hiirissä verrattuna kontrollihiiriin. Antibiootit pystyvät vähentämään Firmicutes/Bacteroidetes -suhdetta ja estämään nigrostriataalista dopaminergistä neurodegeneraatiota PD:n MPTP-mallissa. Probiootit lisäävät Bacilluksen L-DOPA:n tuotantoa ja lievittävät ummetusta PD-potilailla. Ulosteensiirto vähensi GI-patologiaa neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Lopuksi H. pylori -infektio näyttää lisäävän PD:n oireiden vakavuutta. Yhdessä kasvava näyttö viittaa siihen, että suoliston mikrobiotalla voi olla kriittinen rooli synucleinopatian patogeneesissä, taudin etenemisessä ja oireiden vaihtelussa.

Tarkat mekanismit mikrobiotan ja Parkinsonin taudin välisen yhteyden taustalla ovat edelleen epäselviä. Uskotaan, että paikallisella ja systeemisellä tulehduksella ja oksidatiivisella stressillä on ratkaiseva rooli Parkinsonin taudin patogeneesissä. Ihmisillä on osoitettu, että PD-potilailla esiintyy proinflammatorista dysbioosia, mikä voi laukaista tulehduksen aiheuttaman α-Syn:n väärinlaskostumisen ja PD-patologian kehittymisen. Suoliston mikrobiota pidetään tärkeänä, mutta laiminlyötynä elimenä immuunijärjestelmän ja tulehduksen kannalta. On osoitettu, että anti-inflammatorisia butyraattia tuottavia bakteereja ja tulehdusta edistäviä proteobakteereja oli merkittävästi enemmän PD-potilaiden uloste- ja limakalvonäytteissä kuin terveillä kontrolleilla.12 Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että suoliston mikrobiotalla, joka todennäköisesti lisää tulehdusreittiä, on kriittinen rooli Parkinsonin taudin patogeneesissä.

Rajoitukset ja tiedon puutteet Vastaukset useisiin avainkysymyksiin koskien suoliston mikrobiotan roolia synukleinopatian etenemisessä ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Ensinnäkin olisi selvitettävä, ovatko nämä aiemmissa tutkimuksissa löydetyt mikrobiot PD:n syitä vai vaikutuksia. On osoitettu, että PD:tä hoitavat lääkkeet vaikuttavat myös suoliston mikrobiomiin.13 Lisäksi monet PD:ssä yleisesti esiintyvät tekijät, kuten ummetus sinänsä ja ruokavalio, voivat vaikuttaa mikrobiotaan.14. Tässä suhteessa on ratkaisevan tärkeää verrata mikrobiota yksilöiden kesken synukleinopatian eri vaiheissa. Koska synukleinopatia etenee hitaasti ja synukleinopatian esiintyvyys väestössä on suhteellisen alhainen, on epäkäytännöllistä suorittaa prospektiivista tutkimusta tämän tutkimuskysymyksen tutkimiseksi. Tältä osin tapausverrokkitutkimuksella korkean riskin koehenkilöillä voidaan saada riittävästi tapauksia synukleinopatian eri vaiheissa.

Tavoitteet:

1. Tunnistaa erot paksusuolen bakteerikoostumuksessa limakalvossa ja ulosteessa iRBD:stä muunnetun varhaisen PD:n, iRBD:n, iRBD-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisten (FDR) ja terveiden kontrollien välillä;
2. Korreloida näiden mikrobiotan runsaus synucleinopatian kliinisten biomarkkerien kanssa.

Oletamme sen

1. Paksusuolen bakteerikoostumus, erityisesti tulehduksiin liittyvät (kuten Blautia, Coprococcus ja Roseburia), limakalvossa ja ulosteessa on runsaampaa synucleinopatian eri vaiheissa, nimittäin varhaisessa PD:ssä ilman dementiaa (muunnettu iRBD:stä), iRBD:stä, FDR:stä potilailla, joilla on iRBD ja terveet kontrollit annos-vaste-kuviolla.
2. Mikrobiootan runsaus liittyy muihin biomarkkereihin, kuten hienovaraisiin motorisiin oireisiin ja ummetukseen liittyen PD:hen ja RBD:hen.