Darmmikrobiota in frühen Stadien der Synucleinopathie: Von Hochrisiko-Verwandten, REM-Schlaf-Verhaltensstörung bis hin zur frühen Parkinson-Krankheit

Angesichts der weltweit alternden Bevölkerung sind neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Synucleinopathie, eine große Belastung für Patienten, Pflegekräfte und die Gesellschaft. Synucleinopathie bezieht sich auf eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine abnormale Aggregation von Alpha-Synuclein-Protein im Zentralnervensystem (ZNS) gekennzeichnet sind. Häufige Beispiele für Synucleinopathie sind die Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) und multiple Systematrophie (MSA). Diese Krankheiten verlaufen oft schwächend und fortschreitend und betreffen weltweit Millionen von Menschen. Bisher gibt es keine heilbare Behandlung und daher ist die Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen von größter Bedeutung. Allerdings ist es oft zu spät für eine Intervention, sobald die Patienten beginnen, die klinischen Symptome dieser Krankheiten zu zeigen. Zum Beispiel wurde berichtet, dass es mindestens 80 % des dopaminergen neuronalen Verlusts geben würde, wenn man beginnt, klinische motorische Merkmale von PD zu entwickeln. Daher konzentrieren sich die Forscher jetzt darauf, gefährdete Personen für eine frühzeitige Intervention zu identifizieren. Es gibt laufende Studien zur Suche nach Biomarkern zur Identifizierung von Patienten mit PD-Risiko durch populationsbasierte Kohorten- und Familienstudien, wie die Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) und die Prospective Validation of Risk Factors for the Development of Parkinson Syndroms ( PRIPS). Diese Studien erfordern jedoch eine sehr große Stichprobengröße und eine lange Nachbeobachtungsdauer für die Ergebnisbewertung.1 Ein anderer Ansatz besteht darin, Probanden in der präklinischen oder prämotorischen Phase von PD nachzubeobachten. Unter allen prämotorischen klinischen Markern, die identifiziert wurden, ist die REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) mit dem höchsten Wahrscheinlichkeitsverhältnis für die Entwicklung von PD verbunden.2 Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass fast alle RBD-Patienten (über 80 %) schließlich neurodegenerative Erkrankungen entwickelten (mittlere Nachbeobachtungsjahre = 14,2).3 Daher hilft RBD, das Fortschreiten zugrunde liegender neurodegenerativer Erkrankungen zu verstehen, und wird als Potenzial dienen Fenster für neuroprotektive Interventionen.

Gastrointestinale Dysfunktion und Synucleinopathie Zusätzlich zu RBD geht bei Patienten mit Parkinson häufig eine gastrointestinale Dysfunktion dem Einsetzen motorischer Symptome voraus. Studien berichteten, dass Verstopfung dem Beginn motorischer Symptome bei PD um 20 Jahre vorausgehen kann. Im Vergleich zu denen mit täglichem Stuhlgang hatten Männer mit einer Stuhlgangshäufigkeit von weniger als 1 pro Tag ein Odds Ratio von 2,7 für die Entwicklung von PD.4 Darüber hinaus scheinen PD mit komorbider RBD eine schwerere Verstopfung zu haben als nur PD-Patienten. Verstopfung und andere gastrointestinale Dysfunktionen treten bei Patienten mit iRBD ebenfalls häufiger auf als bei gesunden Kontrollpersonen.5 Laut Braak-Stadieneinteilung könnte die Beteiligung pontiner Bereiche (Stadium 2) sowohl zu RBD als auch zu Obstipation führen. Daher können RBD und Obstipation einen interaktiven Effekt bei der Vorhersage von Synucleinopathie haben.6

Was ist die Darmmikrobiota und ihre Assoziationen mit PD In den letzten Jahren haben mehrere Schlüsselstudien unser Verständnis hinsichtlich der Rolle erweitert, die die Gehirn-Darm-Mikrobiota-Achse bei der Pathogenese von Gehirnerkrankungen, einschließlich PD, spielt.7 Es wurde gezeigt, dass die Darmmikrobiota eine Rolle spielt an einer Reihe von pathophysiologischen Veränderungen bei PD beteiligt, einschließlich motorischer Defizite, Mikroglia-Aktivierung und αSyn-Pathologie im Mausmodell mit Überexpression von αSyn.8 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass einige Mikrobiota, wie z. B. Enterobacteriaceae, positiv mit der Schwere der Parkinson-Symptome, einschließlich Haltungsinstabilität und Gangschwierigkeiten, in Zusammenhang stehen.9 Die entscheidende Rolle der Darmmikrobiota bei der Pathogenese von PD wird auch durch andere Beobachtungen belegt.10 Beispielsweise sind die Katecholaminspiegel bei keimfreien Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen verändert. Antibiotika sind in der Lage, das Firmicutes/Bacteroides-Verhältnis zu reduzieren und die nigrostriatale dopaminerge Neurodegeneration im MPTP-Modell der PD zu verhindern. Probiotika erhöhen die Produktion von L-DOPA durch Bacillus und lindern Verstopfung bei Parkinson-Patienten. Die Stuhltransplantation verringerte die GI-Pathologie bei neurodegenerativen Erkrankungen. Schließlich scheint eine H. pylori-Infektion die Symptomschwere von PD zu erhöhen. Zusammengenommen deuten zunehmende Beweise darauf hin, dass die Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese, dem Krankheitsverlauf und der Symptomfluktuation der Synucleinopathie spielen kann.

Die genauen Mechanismen, die dem Zusammenhang zwischen Mikrobiota und der Parkinson-Krankheit zugrunde liegen, bleiben unklar. Es wird angenommen, dass lokale und systemische Entzündungen und oxidativer Stress eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielen.11 Bei Menschen wurde gezeigt, dass bei PD-Patienten eine proinflammatorische Dysbiose vorliegt, die eine entzündungsbedingte Fehlfaltung von α-Syn und die Entwicklung einer PD-Pathologie auslösen kann.12 Die Darmmikrobiota gilt als wichtiges, aber vernachlässigtes Organ für Immun- und Entzündungsreaktionen. Es hat sich gezeigt, dass entzündungshemmende Butyrat-produzierende Bakterien und entzündungsfördernde Proteobakterien in Kot- und Schleimhautproben bei Patienten mit Parkinson signifikant häufiger vorkamen als bei gesunden Kontrollpersonen.12 Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Darmmikrobiota, die wahrscheinlich den Entzündungsweg verstärkt, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielt.

Einschränkungen und Wissenslücken Dennoch sind die Antworten auf mehrere Schlüsselfragen zur Rolle der Darmmikrobiota beim Fortschreiten der Synucleinopathie noch unklar. Zunächst sollte weiter geklärt werden, ob diese in früheren Studien gefundenen Mikrobiota die Ursachen oder die Auswirkungen von PD sind. Es hat sich gezeigt, dass Medikamente zur Behandlung von Parkinson auch das Darmmikrobiom beeinflussen.13 Darüber hinaus kann die Mikrobiota durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst werden, die häufig bei Parkinson auftreten, wie Verstopfung per se und Ernährung.14. In dieser Hinsicht ist es entscheidend, die Mikrobiota von Individuen in verschiedenen Stadien der Synucleinopathie zu vergleichen. Angesichts des langsamen Fortschreitens der Synnukleinopathie und einer relativ geringen Prävalenz der Synnukleinopathie in der Allgemeinbevölkerung ist es nicht praktikabel, eine prospektive Studie zur Untersuchung dieser Forschungsfrage durchzuführen. Diesbezüglich kann eine Fall-Kontroll-Studie mit Hochrisiko-Probanden ausreichend Fälle in verschiedenen Stadien der Synucleinopathie rekrutieren.

Ziele:

1. Um die Unterschiede in der bakteriellen Zusammensetzung des Dickdarms in Schleimhaut und Kot bei früher PD zu identifizieren, die von iRBD, iRBD, Verwandten ersten Grades (FDRs) von Patienten mit iRBD und gesunden Kontrollen konvertiert wurden;
2. Um die Häufigkeit dieser Mikrobiota mit klinischen Biomarkern der Synucleinopathie zu korrelieren.

Wir vermuten das

1. Die bakterielle Zusammensetzung des Dickdarms, insbesondere solche im Zusammenhang mit Entzündungen (wie Blautia, Coprococcus und Roseburia), in Schleimhaut und Kot ist in verschiedenen Stadien der Synucleinopathie häufiger, nämlich früher PD ohne Demenz (umgewandelt von iRBD), iRBD, FDRs von Patienten mit iRBD und gesunde Kontrollen mit einem Dosis-Wirkungs-Muster.
2. Die Fülle an Mikrobiota ist mit anderen Biomarkern assoziiert, zum Beispiel subtilen motorischen Anzeichen und Verstopfung, in Bezug auf PD und RBD.