Микробиота кишечника на ранних стадиях синуклеинопатии: от родственников из группы высокого риска, расстройства поведения во сне в фазе быстрого сна до ранней болезни Паркинсона

В условиях глобального старения населения нейродегенеративные заболевания, включая синуклеинопатию, являются серьезным бременем для пациентов, лиц, осуществляющих уход, и общества. Синуклеинопатия относится к группе нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся аномальной агрегацией белка альфа-синуклеина в центральной нервной системе (ЦНС). Типичными примерами синуклеинопатии являются болезнь Паркинсона (БП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и множественная системная атрофия (МСА). Эти заболевания часто имеют изнурительное и прогрессирующее течение, поражающее миллионы людей во всем мире. До сих пор не существует излечимого лечения, и поэтому разработка агентов, модифицирующих заболевание, имеет первостепенное значение. Однако часто бывает слишком поздно для вмешательства, когда у пациентов начинают проявляться клинические проявления этих заболеваний. Например, сообщалось, что по крайней мере 80% дофаминергических нейронов будут потеряны, когда у человека начнут развиваться клинические двигательные признаки БП. Таким образом, исследователи в настоящее время сосредоточены на выявлении субъектов риска для раннего вмешательства. В настоящее время проводятся исследования по поиску биомаркеров для выявления субъектов с риском развития БП с помощью популяционных когортных и семейных исследований, таких как Гонолулу-Азиатское исследование старения (HAAS) и Проспективная проверка факторов риска развития синдромов Паркинсона. ПРИПС). Однако эти исследования требуют очень большого размера выборки и длительной продолжительности наблюдения для оценки результатов.1 Другой подход заключается в последующем наблюдении за субъектами в доклинической или премоторной фазе БП. Среди всех премоторных клинических маркеров, которые были идентифицированы, расстройство поведения во время быстрого сна (RBD) связано с наивысшим отношением вероятности развития БП.2 Кроме того, было показано, что почти у всех пациентов с RBD (более 80%) в конечном итоге развились нейродегенеративные заболевания (средний период наблюдения = 14,2)3. Следовательно, RBD помогает понять прогрессирование основных нейродегенеративных заболеваний и может служить потенциальным окно для нейропротекторных вмешательств.

Желудочно-кишечная дисфункция и синуклеинопатия В дополнение к RBD, желудочно-кишечная дисфункция часто предшествует появлению двигательных симптомов у пациентов с БП. Исследования показали, что запор может предшествовать появлению двигательных симптомов при болезни Паркинсона на 20 лет. По сравнению с теми, кто ежедневно опорожняет кишечник, у мужчин с частотой опорожнения кишечника менее 1 раза в день отношение шансов развития БП составило 2,7.4 Кроме того, у пациентов с болезнью Паркинсона с коморбидным RBD, по-видимому, наблюдаются более тяжелые запоры, чем у пациентов, страдающих только болезнью Паркинсона. Запоры и другие желудочно-кишечные дисфункции также чаще встречаются у пациентов с iRBD, чем у здоровых людей. В соответствии со стадией Браака, вовлечение областей моста (стадия 2) может привести как к RBD, так и к запорам. Следовательно, RBD и запор могут иметь интерактивный эффект в прогнозировании синуклеинопатии.

Что такое кишечная микробиота и ее связь с БП В последние годы несколько ключевых исследований расширили наше понимание роли, которую ось мозг-кишка-микробиота играет в патогенезе заболеваний головного мозга, включая БП. Было показано, что кишечная микробиота участвует в ряде патофизиологических изменений при БП, включая дефицит моторики, активацию микроглии и патологию αSyn на модели мышей со сверхэкспрессией αSyn.8 Кроме того, было показано, что некоторые микробиоты, такие как энтеробактерии, положительно связаны с тяжестью симптомов БП, включая постуральную нестабильность и затруднение походки.9 Решающая роль кишечной микробиоты в патогенезе БП подтверждается и другими наблюдениями.10 Например, уровни катехоламинов изменены у стерильных мышей по сравнению с контрольными мышами. Антибиотики способны снижать соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и предотвращать нигростриарную дофаминергическую нейродегенерацию в модели MPTP БП. Пробиотики увеличивают выработку L-ДОФА Bacillus и облегчают запоры у пациентов с БП. Фекальная трансплантация уменьшила патологию ЖКТ при нейродегенеративных заболеваниях. Наконец, инфекция H. pylori, по-видимому, увеличивает тяжесть симптомов БП. В совокупности все больше данных свидетельствует о том, что микробиота кишечника может играть решающую роль в патогенезе, прогрессировании заболевания и колебаниях симптомов синуклеинопатии.

Точные механизмы, лежащие в основе связи между микробиотой и болезнью Паркинсона, остаются неясными. Считается, что местное и системное воспаление и окислительный стресс играют решающую роль в патогенезе болезни Паркинсона.11 У людей было показано, что у пациентов с БП присутствует провоспалительный дисбиоз, который может вызывать индуцированное воспалением неправильное свертывание α-Syn и развитие патологии БП.12 Микробиота кишечника считается важным, но игнорируемым органом для иммунитета и воспаления. Было показано, что противовоспалительные бактерии, продуцирующие бутират, и провоспалительные протеобактерии были значительно более многочисленны в образцах кала и слизистой оболочки у пациентов с БП, чем у здоровых людей.12 В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота, которая, вероятно, усиливает воспалительный путь, играет решающую роль в патогенезе болезни Паркинсона.

Ограничения и пробелы в знаниях Тем не менее, ответы на несколько ключевых вопросов, касающихся роли кишечной микробиоты в прогрессировании синуклеинопатии, все еще неясны. Во-первых, следует уточнить, являются ли эти микробиоты, обнаруженные в предыдущих исследованиях, причинами или последствиями БП. Было показано, что лекарства для лечения БП также влияют на микробиом кишечника.13 Кроме того, на микробиоту может влиять ряд факторов, обычно встречающихся при БП, таких как запор как таковой и диета.14. В связи с этим крайне важно сравнить микробиоту у лиц на разных стадиях синуклеинопатии. Ввиду медленного прогрессирования синуклеинопатии и относительно низкой распространенности синуклеинопатии в общей популяции нецелесообразно проводить проспективное исследование для изучения этого исследовательского вопроса. В связи с этим исследование случай-контроль с участием субъектов высокого риска может набрать достаточное количество случаев на разных стадиях синуклеинопатии.

Цели:

1. Выявить различия в бактериальном составе толстой кишки в слизистой оболочке и фекалиях среди ранних БП, преобразованных из iRBD, iRBD, родственников первой степени родства (FDR) пациентов с iRBD и здоровых контролей;
2. Сопоставить обилие этой микробиоты с клиническими биомаркерами синуклеинопатии.

Мы предполагаем, что

1. Бактериальный состав толстой кишки, особенно связанный с воспалением (такие как Blautia, Coprococcus и Roseburia), в слизистой оболочке и фекалиях более обильен на разных стадиях синуклеинопатии, а именно на ранней стадии БП без деменции (конверсия из iRBD), iRBD, FDR пациентов с iRBD и здоровые контроли с характером доза-реакция.
2. Обилие микробиоты связано с другими биомаркерами, например, малозаметными двигательными симптомами и запорами в отношении БП и РСД.