Microbiota intestinale nelle prime fasi della sinucleinopatia: dai parenti ad alto rischio, dal disturbo del comportamento del sonno REM al morbo di Parkinson precoce

Con l'invecchiamento globale della popolazione, i disturbi neurodegenerativi, inclusa la sinucleinopatia, rappresentano un onere importante per i pazienti, gli assistenti e la società. La sinucleinopatia si riferisce a un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate da un'anomala aggregazione della proteina alfa-sinucleina nel sistema nervoso centrale (SNC). Esempi comuni di sinucleinopatia sono il morbo di Parkinson (PD), la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l'atrofia multisistemica (MSA). Queste malattie hanno spesso decorsi debilitanti e progressivi che colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Fino ad ora, non esiste un trattamento curabile e quindi lo sviluppo di agenti modificanti la malattia è della massima importanza. Tuttavia, spesso è troppo tardi per intervenire una volta che i pazienti iniziano ad avere le presentazioni cliniche di queste malattie. Ad esempio, è stato riportato che ci sarebbe almeno l'80% di perdita neuronale dopaminergica quando si iniziano a sviluppare caratteristiche motorie cliniche del morbo di Parkinson. Pertanto, i ricercatori si stanno ora concentrando sull'identificazione di soggetti a rischio per un intervento precoce. Sono in corso studi per cercare biomarcatori per identificare i soggetti a rischio di PD attraverso studi di coorte e familiari basati sulla popolazione, come l'Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) e la convalida prospettica dei fattori di rischio per lo sviluppo delle sindromi di Parkinson ( PRIPS). Tuttavia, questi studi richiedono una dimensione del campione molto ampia e una lunga durata del follow-up per la valutazione dell'esito.1 Un altro approccio è quello di seguire i soggetti nella fase preclinica o premotoria del PD. Tra tutti i marcatori clinici premotori che sono stati identificati, il disturbo del comportamento del sonno REM (RBD) è associato con il più alto rapporto di probabilità di sviluppare PD.2 Inoltre, è stato dimostrato che quasi tutti i pazienti con RBD (oltre l'80%) alla fine hanno sviluppato malattie neurodegenerative (anni di follow-up medi = 14,2).3 Pertanto, RBD aiuta a comprendere la progressione delle malattie neurodegenerative sottostanti e fungerà da potenziale finestra per interventi neuroprotettivi.

Disfunzione gastrointestinale e sinucleinopatia Oltre alla RBD, la disfunzione gastrointestinale spesso precede l'insorgenza dei sintomi motori nei pazienti con MP. Gli studi hanno riportato che la stitichezza potrebbe precedere di 20 anni l'insorgenza dei sintomi motori nel morbo di Parkinson. Rispetto a quelli con intestino aperto ogni giorno, gli uomini con frequenza di movimento intestinale inferiore a 1 al giorno avevano un rapporto di probabilità di 2,7 nello sviluppo di PD.4 Inoltre, i PD con RBD in comorbilità sembrano avere costipazione più grave rispetto ai soggetti solo PD. Anche la costipazione e altre disfunzioni gastrointestinali sono più comuni nei pazienti con iRBD rispetto ai controlli sani.5 Secondo la stadiazione di Braak, il coinvolgimento delle aree pontine (fase 2) potrebbe provocare sia RBD che stitichezza. Quindi, RBD e costipazione possono avere un effetto interattivo nel predire la sinucleinopatia.6

Cos'è il microbiota intestinale e le sue associazioni con il morbo di Parkinson Negli ultimi anni, diversi studi chiave hanno fatto progredire la nostra comprensione dei ruoli che l'asse cervello-intestino-microbiota svolge nella patogenesi delle malattie cerebrali, incluso il morbo di Parkinson.7 È stato dimostrato che il microbiota intestinale è implicato in una serie di cambiamenti fisiopatologici nel PD, inclusi deficit motori, attivazione della microglia e patologia αSyn nel modello murino con sovraespressione di αSyn.8 Inoltre, è stato dimostrato che alcuni microbioti, come le enterobatteriacee, sono positivamente associati alla gravità dei sintomi del morbo di Parkinson, tra cui l'instabilità posturale e la difficoltà di deambulazione.9 I ruoli cruciali del microbiota intestinale nella patogenesi del morbo di Parkinson sono evidenziati anche da altre osservazioni.10 Ad esempio, i livelli di catecolamine sono alterati nei topi privi di germi rispetto ai topi di controllo. Gli antibiotici sono in grado di ridurre il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e prevenire la neurodegenerazione dopaminergica nigrostriatale nel modello MPTP di PD. I probiotici aumentano la produzione di L-DOPA da Bacillus e alleviano la stitichezza nei pazienti con PD. Il trapianto fecale ha ridotto la patologia gastrointestinale nelle malattie neurodegenerative. Infine, l'infezione da H. pylori sembra aumentare la gravità dei sintomi del morbo di Parkinson. Nel loro insieme, prove crescenti suggeriscono che il microbiota intestinale può svolgere un ruolo fondamentale nella patogenesi, nella progressione della malattia e nella fluttuazione dei sintomi della sinucleinopatia.

Gli esatti meccanismi alla base dell'associazione tra microbiota e malattia di Parkinson rimangono poco chiari. Si ritiene che l'infiammazione locale e sistemica e lo stress ossidativo svolgano un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia di Parkinson.11 Nei soggetti umani, è stato dimostrato che la disbiosi proinfiammatoria è presente nei pazienti con PD, che può innescare il misfolding indotto dall'infiammazione di α-Syn e lo sviluppo della patologia del PD.12 Il microbiota intestinale è considerato un organo importante ma trascurato per il sistema immunitario e l'infiammazione. È stato dimostrato che i batteri produttori di butirrato antinfiammatorio e i proteobatteri proinfiammatori erano significativamente più abbondanti nei campioni di feci e mucosa nei pazienti con PD rispetto ai controlli sani.12 Presi insieme, questi risultati suggeriscono che il microbiota intestinale, che probabilmente aumenta la via infiammatoria, svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia di Parkinson.

Limiti e lacune nelle conoscenze Tuttavia, le risposte a diverse domande chiave riguardanti i ruoli del microbiota intestinale nella progressione della sinucleinopatia non sono ancora chiare. In primo luogo, dovrebbe essere ulteriormente chiarito se questi microbioti trovati in studi precedenti siano le cause o gli effetti del morbo di Parkinson. È stato dimostrato che i farmaci che trattano il morbo di Parkinson influenzano anche il microbioma intestinale.13 Inoltre, il microbiota può essere influenzato da una serie di fattori comunemente riscontrati nel morbo di Parkinson, come la stitichezza di per sé e la dieta.14. A questo proposito, è fondamentale confrontare il microbiota tra individui in diversi stadi della sinucleinopatia. In considerazione della lenta progressione della sinucleinopatia e di una prevalenza relativamente bassa di sinucleinopatia nella popolazione generale, non è pratico eseguire uno studio prospettico per esaminare questa domanda di ricerca. A questo proposito, uno studio caso-controllo con soggetti ad alto rischio è in grado di reclutare casi sufficienti a diversi stadi di sinucleinopatia.

Obiettivi:

1. Identificare le differenze nella composizione batterica del colon nella mucosa e nelle feci tra PD precoce convertito da iRBD, iRBD, parenti di primo grado (FDR) di pazienti con iRBD e controlli sani;
2. Correlare l'abbondanza di quel microbiota con i biomarcatori clinici della sinucleinopatia.

Lo ipotizziamo

1. La composizione batterica del colon, in particolare quelle correlate all'infiammazione (come Blautia, Coprococcus e Roseburia), nella mucosa e nelle feci è più abbondante nelle diverse fasi della sinucleinopatia, vale a dire PD precoce senza demenza (convertito da iRBD), iRBD, FDR di pazienti con iRBD e controlli sani con un modello dose-risposta.
2. L'abbondanza di microbiota è associata ad altri biomarcatori, ad esempio, segni motori sottili e costipazione, in relazione a PD e RBD.