Tarmmikrobiota över tidiga stadier av synukleinopati: från släktingar med hög risk, REM-sömnbeteendestörning till tidig Parkinsons sjukdom

Med den globala åldrande befolkningen är neurodegenerativa störningar inklusive synukleinopati stora bördor för patienter, vårdare och samhället. Synukleinopati avser en grupp av neurodegenerativa sjukdomar som kännetecknas av onormal aggregation av alfa-synukleinprotein i det centrala nervsystemet (CNS). Vanliga exempel på synukleinopati är Parkinsons sjukdom (PD), demens med Lewy-kroppar (DLB) och multipel systematrofi (MSA). Dessa sjukdomar har ofta försvagande och progressiva förlopp som påverkar miljontals människor världen över. Hittills finns det ingen botbar behandling och därför är utvecklingen av sjukdomsmodifierande medel av yttersta vikt. Men det är ofta för sent för intervention när patienterna börjar få de kliniska presentationerna av dessa sjukdomar. Till exempel rapporterades det att det skulle finnas minst 80 % av dopaminerg neuronal förlust när man börjar utveckla kliniska motoriska egenskaper hos PD. Således fokuserar forskare nu på att identifiera personer i riskzonen för tidig intervention. Det finns pågående studier för att leta efter biomarkörer för att identifiera personer med risk för PD genom befolkningsbaserade kohort- och familjestudier, såsom Honolulu-Asia Aging Study (HAAS) och den prospektiva valideringen av riskfaktorer för utveckling av Parkinsons syndrom ( PRIPS). Dessa studier kräver dock en mycket stor urvalsstorlek och lång varaktighet av uppföljning för resultatutvärderingen.1 Ett annat tillvägagångssätt är att följa upp försökspersoner i preklinisk eller premotorisk fas av PD. Bland alla premotoriska kliniska markörer som har identifierats är REM-sömnbeteendestörning (RBD) associerad med den högsta sannolikheten för att utveckla PD.2 Dessutom har det visat sig att nästan alla RBD-patienter (över 80%) så småningom utvecklade neurodegenerativa sjukdomar (medeluppföljningsår = 14,2).3 RBD hjälper därför till att förstå utvecklingen av underliggande neurodegenerativa sjukdomar och kommer att fungera som en potentiell fönster för neuroprotektiva ingrepp.

Gastrointestinal dysfunktion och synukleinopati Förutom RBD föregår gastrointestinal dysfunktion ofta uppkomsten av motoriska symtom hos patienter med PD. Studier rapporterade att förstoppning kan föregå uppkomsten av motoriska symtom vid PD med 20 år. Jämfört med de med dagligt öppen tarm, hade män med tarmrörelsefrekvens på mindre än 1 per dag en oddskvot på 2,7 för att utveckla PD.4 Dessutom verkar PD med samsjuk RBD ha svårare förstoppning än patienter med endast PD. Förstoppning och annan gastrointestinal dysfunktion är också vanligare hos patienter med iRBD än hos friska kontroller.5 Enligt Braak staging kan inblandning av pontinområden (steg 2) resultera i både RBD och förstoppning. RBD och förstoppning kan därför ha en interaktiv effekt för att förutsäga synukleinopati.6

Vad är tarmmikrobiota och dess kopplingar till PD Under de senaste åren har flera nyckelstudier förstärkt vår förståelse av de roller som hjärn-tarm-mikrobiota-axeln spelar i patogenesen av hjärnsjukdomar, inklusive PD.7 Det har visat sig att tarmmikrobiota är inblandad i en serie patofysiologiska förändringar i PD, inklusive motoriska underskott, mikrogliaaktivering och αSyn-patologi i mössmodell med överuttryck av αSyn.8 Dessutom har vissa mikrobioter, såsom enterobacteriaceae, visat sig vara positivt associerade med svårighetsgraden av PD-symtom, inklusive postural instabilitet och gångsvårigheter.9 Tarmmikrobiotans avgörande roll i patogenesen av PD framgår också av andra observationer.10 Till exempel ändras katekolaminnivåer i bakteriefria möss jämfört med kontrollmöss. Antibiotika kan minska Firmicutes/Bacteroidetes-förhållandet och förhindra nigrostriatal dopaminerg neurodegeneration i MPTP-modell av PD. Probiotika ökar produktionen av L-DOPA av Bacillus och lindrar förstoppning hos PD-patienter. Fekal transplantation minskade GI-patologin vid neurodegenerativa sjukdomar. Slutligen verkar H. pylori-infektion öka symtomens svårighetsgrad av PD. Sammantaget tyder växande bevis på att tarmmikrobiota kan spela en avgörande roll i patogenes, sjukdomsprogression och symtomfluktuationer av synukleinopati.

De exakta mekanismerna bakom sambandet mellan mikrobiota och Parkinsons sjukdom är fortfarande oklara. Man tror att lokal och systemisk inflammation och oxidativ stress spelar en avgörande roll i patogenesen av Parkinsons sjukdom.11 Hos människor har det visats att proinflammatorisk dysbios är närvarande hos PD-patienter, vilket kan utlösa inflammationsinducerad felveckning av α-Syn och utveckling av PD-patologi.12 Tarmmikrobiota anses vara ett viktigt men försummat organ för immunförsvar och inflammation. Det har visat sig att antiinflammatoriska butyratproducerande bakterier och proinflammatoriska proteobakterier var signifikant mer förekommande i avföring och slemhinnor hos patienter med PD än friska kontroller.12 Sammantaget tyder dessa fynd på att tarmmikrobiota, som sannolikt ökar inflammatorisk väg, spelar en avgörande roll i patogenesen av Parkinsons sjukdom.

Begränsningar och kunskapsluckor Ändå är svaren på flera nyckelfrågor om tarmmikrobiotans roll i utvecklingen av synukleinopati fortfarande oklara. Först, om dessa mikrobioter som hittats i tidigare studier är orsakerna eller effekterna av PD bör ytterligare klargöras. Det har visat sig att läkemedel som behandlar PD också påverkar tarmmikrobiomet.13 Dessutom kan mikrobiotan påverkas av ett antal faktorer som vanligtvis förekommer vid PD, såsom förstoppning i sig och diet.14. I detta avseende är det avgörande att jämföra mikrobiotan mellan individer i olika stadier av synukleinopati. Med tanke på långsam progression av synukleinopati och en relativt låg förekomst av synukleinopati i den allmänna befolkningen är det opraktiskt att genomföra en prospektiv studie för att undersöka denna forskningsfråga. I detta avseende kan en fallkontrollstudie med högrisksubjekt rekrytera tillräckligt med fall vid olika stadier av synukleinopati.

Mål:

1. Att identifiera skillnaderna i bakteriell kolonsammansättning i slemhinna och avföring bland tidig PD omvandlad från iRBD, iRBD, första gradens släktingar (FDR) till patienter med iRBD och friska kontroller;
2. Att korrelera överflödet av dessa mikrobiota med kliniska biomarkörer för synukleinopati.

Vi antar det

1. Kolonbakteriesammansättning, särskilt de som är relaterade till inflammation (såsom Blautia, Coprococcus och Roseburia), i slemhinnor och avföring är rikligare i olika stadier av synukleinopati, nämligen tidig PD utan demens (konverterad från iRBD), iRBD, FDR hos patienter med iRBD och friska kontroller med ett dos-responsmönster.
2. Överflödet av mikrobiota är associerat med andra biomarkörer, till exempel subtila motoriska tecken och förstoppning, i relation till PD och RBD.