Microbiota intestinal en las primeras etapas de la sinucleinopatía: desde los familiares de alto riesgo, el trastorno de conducta del sueño REM hasta la enfermedad de Parkinson temprana

Con el envejecimiento de la población mundial, los trastornos neurodegenerativos, incluida la sinucleinopatía, son una carga importante para los pacientes, los cuidadores y la sociedad. La sinucleinopatía se refiere a un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la agregación anormal de la proteína alfa-sinucleína en el sistema nervioso central (SNC). Ejemplos comunes de sinucleinopatía son la enfermedad de Parkinson (PD), la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la atrofia multisistémica (MSA). Estas enfermedades a menudo siguen cursos debilitantes y progresivos que afectan a millones de personas en todo el mundo. Hasta el momento, no existe un tratamiento curable y, por lo tanto, el desarrollo de agentes modificadores de la enfermedad es de suma importancia. Sin embargo, a menudo es demasiado tarde para intervenir una vez que los pacientes comienzan a tener las presentaciones clínicas de estas enfermedades. Por ejemplo, se informó que habría al menos un 80% de pérdida neuronal dopaminérgica cuando uno comienza a desarrollar características motoras clínicas de la EP. Por lo tanto, los investigadores ahora se están enfocando en identificar sujetos en riesgo para una intervención temprana. Hay estudios en curso para buscar biomarcadores para identificar sujetos en riesgo de EP a través de estudios familiares y de cohortes basados ​​en la población, como el Estudio de envejecimiento de Honolulu-Asia (HAAS) y la Validación prospectiva de factores de riesgo para el desarrollo de síndromes de Parkinson ( PRIPS). Sin embargo, estos estudios requieren un tamaño de muestra muy grande y una larga duración del seguimiento para la evaluación de los resultados.1 Otro enfoque es el seguimiento de los sujetos en la fase preclínica o premotora de la EP. Entre todos los marcadores clínicos premotores que se han identificado, el trastorno de conducta del sueño REM (RBD) se asocia con el índice de probabilidad más alto de desarrollar EP.2 Además, se ha demostrado que casi todos los pacientes con RBD (más del 80 %) eventualmente desarrollaron enfermedades neurodegenerativas (media de años de seguimiento = 14,2).3 Por lo tanto, RBD ayuda a comprender la progresión de las enfermedades neurodegenerativas subyacentes y servirá como un potencial ventana para intervenciones neuroprotectoras.

Disfunción gastrointestinal y sinucleinopatía Además de RBD, la disfunción gastrointestinal suele preceder a la aparición de síntomas motores en pacientes con EP. Los estudios informaron que el estreñimiento podría preceder al inicio de los síntomas motores en la EP por 20 años. En comparación con aquellos que defecan diariamente, los hombres con una frecuencia de deposiciones de menos de 1 por día tenían una razón de probabilidad de 2,7 para desarrollar EP.4 Además, los TP con RBD comórbidos parecen tener un estreñimiento más severo que los sujetos solo PD. El estreñimiento y otras disfunciones gastrointestinales también son más comunes en pacientes con iRBD que en controles sanos.5 Según la estadificación de Braak, la afectación de las áreas pontinas (Etapa 2) podría provocar RBD y estreñimiento. Por lo tanto, RBD y el estreñimiento pueden tener un efecto interactivo en la predicción de la sinucleinopatía.6

¿Qué es la microbiota intestinal y sus asociaciones con la EP? En los últimos años, varios estudios clave han mejorado nuestra comprensión sobre las funciones que desempeña el eje cerebro-intestino-microbiota en la patogenia de las enfermedades cerebrales, incluida la EP.7 Se ha demostrado que la microbiota intestinal es implicado en una serie de cambios fisiopatológicos en la EP, incluidos los déficits motores, la activación de la microglía y la patología αSyn en un modelo de ratones con sobreexpresión de αSyn.8 Además, se ha demostrado que algunas microbiotas, como las enterobacterias, se asocian positivamente con la gravedad de los síntomas de la EP, incluida la inestabilidad postural y la dificultad para caminar.9 Las funciones cruciales de la microbiota intestinal en la patogenia de la EP también se evidencian en otras observaciones.10 Por ejemplo, los niveles de catecolaminas se alteran en ratones libres de gérmenes en comparación con los ratones de control. Los antibióticos pueden reducir la relación Firmicutes/Bacteroidetes y prevenir la neurodegeneración dopaminérgica nigroestriatal en el modelo MPTP de EP. Los probióticos aumentan la producción de L-DOPA por Bacillus y alivian el estreñimiento en pacientes con EP. El trasplante fecal disminuyó la patología GI en enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, la infección por H. pylori parece aumentar la gravedad de los síntomas de la EP. En conjunto, la creciente evidencia sugiere que la microbiota intestinal puede desempeñar un papel fundamental en la patogénesis, la progresión de la enfermedad y la fluctuación de los síntomas de la sinucleinopatía.

Los mecanismos exactos que subyacen a la asociación entre la microbiota y la enfermedad de Parkinson siguen sin estar claros. Se cree que la inflamación local y sistémica y el estrés oxidativo juegan un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad de Parkinson.11 En sujetos humanos, se ha demostrado que la disbiosis proinflamatoria está presente en pacientes con EP, lo que puede desencadenar el mal plegamiento inducido por la inflamación de α-Syn y el desarrollo de la patología de la EP.12 La microbiota intestinal se considera un órgano importante pero descuidado para la inmunidad y la inflamación. Se ha demostrado que las bacterias antiinflamatorias productoras de butirato y las proteobacterias proinflamatorias fueron significativamente más abundantes en muestras de heces y mucosas en pacientes con EP que en controles sanos12. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la microbiota intestinal, que probablemente aumente la vía inflamatoria, desempeña un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad de Parkinson.

Limitaciones y lagunas en el conocimiento No obstante, las respuestas a varias preguntas clave sobre el papel de la microbiota intestinal en la progresión de la sinucleinopatía aún no están claras. En primer lugar, debe aclararse más si estas microbiotas encontradas en estudios previos son las causas o los efectos de la EP. Se ha demostrado que los medicamentos que tratan la EP también afectan el microbioma intestinal.13 Además, la microbiota puede verse afectada por una serie de factores que se encuentran comúnmente en la EP, como el estreñimiento en sí y la dieta14. En este sentido, es crucial comparar la microbiota entre individuos en diferentes etapas de sinucleinopatía. En vista de la progresión lenta de la sinucleinopatía y una prevalencia relativamente baja de sinucleinopatía en la población general, no es práctico realizar un estudio prospectivo para examinar esta pregunta de investigación. En este sentido, un estudio de casos y controles con sujetos de alto riesgo puede reclutar suficientes casos en diferentes etapas de la sinucleinopatía.

Objetivos:

1. Identificar las diferencias en la composición bacteriana del colon en la mucosa y las heces entre la EP temprana convertida de iRBD, iRBD, familiares de primer grado (FDR) de pacientes con iRBD y controles sanos;
2. Correlacionar la abundancia de esa microbiota con biomarcadores clínicos de sinucleinopatía.

Tenemos la hipótesis de que

1. La composición bacteriana del colon, especialmente aquellas relacionadas con la inflamación (como Blautia, Coprococcus y Roseburia), en la mucosa y las heces es más abundante en diferentes etapas de sinucleinopatía, a saber, EP temprana sin demencia (convertida de iRBD), iRBD, FDR de pacientes con iRBD, y controles sanos con patrón dosis-respuesta.
2. La abundancia de microbiota se asocia con otros biomarcadores, por ejemplo, signos motores sutiles y estreñimiento, en relación con la EP y el RBD.