시누클레인병증의 초기 단계에 걸친 장내 미생물군: 고위험 친척부터 초기 파킨슨병까지의 REM 수면 행동 장애

전 세계적으로 고령화 인구가 진행됨에 따라 시누클레인병증을 비롯한 신경퇴행성 질환은 환자, 간병인 및 사회에 큰 부담이 되고 있습니다. 시누클레인병증은 중추신경계(CNS)에서 알파-시누클레인 단백질의 비정상적인 응집을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환군을 의미합니다. 시누클레인병증의 일반적인 예는 파킨슨병(PD), 레비소체 치매(DLB) 및 다계통 위축(MSA)입니다. 이러한 질병은 종종 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 쇠약하고 진행되는 과정을 진행합니다. 아직까지 완치 가능한 치료법이 없어 질병 조절제 개발이 무엇보다 중요하다. 그러나 일단 환자가 이러한 질병의 임상 증상을 보이기 시작하면 개입하기에는 너무 늦은 경우가 많습니다. 예를 들어, 파킨슨병의 임상적 운동 특징이 나타나기 시작하면 적어도 80%의 도파민 신경세포 손실이 있을 것이라고 보고되었습니다. 따라서 연구자들은 현재 조기 개입을 위해 위험에 처한 피험자를 식별하는 데 주력하고 있습니다. 호놀룰루-아시아 노화 연구(HAAS) 및 파킨슨 증후군 발생에 대한 위험 인자의 전향적 검증(Prospective Validation of Risk factor for the development of Parkinson Syndromes)과 같은 인구 기반 코호트 및 가족 연구를 통해 파킨슨병 위험이 있는 피험자를 식별하기 위한 바이오마커를 찾는 연구가 진행 중입니다. 프립스). 그러나 이러한 연구는 결과 평가를 위해 매우 큰 표본 크기와 긴 추적 기간이 필요합니다. 또 다른 접근 방식은 PD의 전임상 또는 전운동 단계에서 대상을 추적하는 것입니다. 확인된 모든 전운동 임상 마커 중에서 REM 수면 행동 장애(RBD)는 PD 발병 가능성이 가장 높은 비율과 관련이 있습니다.2 또한 거의 모든 RBD 환자(80% 이상)가 결국 신경퇴행성 질환으로 발전한 것으로 나타났습니다(평균 추적 기간 = 14.2년).3 따라서 RBD는 근본적인 신경퇴행성 질환의 진행을 이해하는 데 도움이 되며 잠재적인 신경 보호 중재를 위한 창.

위장관 기능장애 및 시뉴클레인병증 RBD 외에도 위장관 기능장애는 종종 파킨슨병 환자에서 운동 증상의 시작보다 먼저 나타납니다. 연구에 따르면 변비는 파킨슨병의 운동 증상 발병보다 20년 앞서 있을 수 있습니다. 배변 빈도가 하루 1회 미만인 남성은 매일 배변하는 남성과 비교하여 PD 발생 확률이 2.7이었습니다.4 또한 동반이환 RBD가 있는 PD는 PD만 있는 피험자보다 더 심한 변비를 보이는 것으로 보입니다. 변비 및 기타 위장 기능 장애도 건강한 대조군보다 iRBD 환자에서 더 흔합니다.5 Braak 병기에 따르면 뇌교 영역의 침범(2단계)은 RBD와 변비를 모두 유발할 수 있습니다. 따라서 RBD와 변비는 시누클레인 병증을 예측하는 데 상호 작용할 수 있습니다.6

장내 미생물군과 파킨슨병과의 연관성 αSyn이 과발현된 마우스 모델에서 운동 결손, 미세아교세포 활성화 및 αSyn 병리를 포함한 PD의 일련의 병리생리학적 변화에 연루되어 있습니다.8 또한, 장내세균과 같은 일부 미생물군은 자세 불안정 및 보행 장애를 포함하여 파킨슨병 증상의 중증도와 긍정적으로 연관되는 것으로 나타났습니다.9 파킨슨 병의 병인에서 장내 미생물총의 결정적인 역할은 다른 관찰에서도 입증됩니다.10 예를 들어, 대조군 마우스와 비교할 때 무균 마우스에서 카테콜아민 수치가 변경됩니다. 항생제는 PD의 MPTP 모델에서 Firmicutes/Bacteroidetes 비율을 감소시키고 흑색선조체 도파민성 신경변성을 예방할 수 있습니다. Probiotics는 Bacillus에 의한 L-DOPA 생산을 증가시키고 PD 환자의 변비를 완화합니다. 대변 ​​이식은 신경퇴행성 질환에서 GI 병리를 감소시켰습니다. 마지막으로, H. pylori 감염은 PD의 증상 심각도를 증가시키는 것으로 보입니다. 종합하면 장내 미생물총이 시누클레인병증의 병인, 질병 진행 및 증상 변동에 중요한 역할을 할 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다.

미생물총과 파킨슨병 사이의 연관성을 뒷받침하는 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 국소 및 전신 염증과 산화 스트레스가 파킨슨병 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다.11 인간 피험자의 경우 PD 환자에게 proinflammatory dysbiosis가 존재하는 것으로 나타났으며 염증 유발 α-Syn의 잘못된 폴딩 및 PD 병리학의 발달을 유발할 수 있습니다.12 장내 미생물군은 중요하지만 면역 및 염증에 대해 무시되는 기관으로 간주됩니다. 항염증성 부티레이트 생성 박테리아와 전염증성 프로테오박테리아가 건강한 대조군보다 파킨슨병 환자의 대변과 점막 샘플에서 훨씬 더 풍부한 것으로 나타났습니다.12 종합하면, 이러한 발견은 염증 경로를 증가시킬 가능성이 있는 장내 미생물군이 파킨슨병의 발병에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

한계 및 지식 격차 그럼에도 불구하고, 시누클레인병증의 진행에서 장내 미생물군의 역할에 관한 몇 가지 주요 질문에 대한 대답은 여전히 ​​불분명합니다. 첫째, 이전 연구에서 발견된 이러한 미생물총이 파킨슨병의 원인인지 또는 영향인지를 더 명확히 해야 한다. 파킨슨병을 치료하는 약물도 장내 마이크로바이옴에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.13 더욱이, 미생물군은 변비 그 자체 및 식이요법과 같이 파킨슨병에서 일반적으로 발견되는 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.14. 이와 관련하여 시누클레인병증의 여러 단계에 있는 개인 간의 미생물군을 비교하는 것이 중요합니다. 시누클레인병증의 진행이 느리고 일반 인구에서 시누클레인병증의 유병률이 상대적으로 낮다는 점을 고려할 때 이 연구 질문을 조사하기 위한 전향적 연구를 실행하는 것은 비실용적입니다. 이와 관련하여, 고위험 피험자를 대상으로 한 환자-대조군 연구는 시누클레인병증의 여러 단계에서 충분한 사례를 모집할 수 있습니다.

목표:

1. iRBD, iRBD, iRBD 환자의 1촌(FDR) 및 건강한 대조군에서 전환된 초기 PD 사이의 점막 및 대변에서 결장 세균 조성의 차이를 확인하기 위해;
2. 시누클레인병증의 임상 바이오마커와 이들 미생물의 풍부함을 연관시키기 위함.

우리는

1. 결장 박테리아 구성, 특히 염증과 관련된 것(예: Blautia, Coprococcus 및 Roseburia)은 점막 및 대변에서 시누클레인병증의 여러 단계, 즉 치매가 없는 초기 PD(iRBD에서 전환됨), iRBD, FDR 환자의 FDR에서 더 풍부합니다. iRBD 및 용량 반응 패턴을 가진 건강한 대조군.
2. 풍부한 미생물총은 PD 및 RBD와 관련하여 미묘한 운동 징후 및 변비와 같은 다른 바이오마커와 관련이 있습니다.