敗血症性ショックにおけるビタミンC、ステロイド、チアミン、および脳の自己調節と機能転帰 (CORVICTES-ΥΜ)

背景と理論的根拠 敗血症性脳症は、敗血症/敗血症性ショックの深刻な合併症です。 死後のヒト脳サンプルでは、​​神経軸索損傷の 2 つの形態、すなわち散在性虚血性病変とびまん性損傷が報告されています。 以前の証拠は、敗血症性ショックの患者では脳の自己調節が損なわれていることを示唆しており、これにより、特に低血圧のエピソード中に、中枢神経系が直接的な虚血性損傷に対してより脆弱になる可能性があります。 近赤外分光法 (NIRS) は、脳の自己調節の非侵襲的評価の確立された方法を構成し、地域の脳血流の半定量的評価の機能を提供します。

敗血症性ショックの結果に対するステロイドと抗酸化物質の効果を評価する多施設無作為化臨床試験（RCT）の文脈で、25床の集中治療に登録される患者でNIRSを使用して大脳自動調節と前頭皮質灌流を評価することを目指していますEvaggelismos 病院、アテネ、ギリシャのケア ユニット (ICU)。

主な研究の理論的根拠は、次の事実に基づいています: 大量の実験データは、コルチコステロイドと静脈内ビタミン C の両方が核因子カッパ ベータ (NFƘB) の活性化を減少させ、それによって炎症誘発性メディエーターの放出を弱めることを示しています。 これにより、内皮透過性が低下し、大循環の流れが改善され、内因性カテコールアミンの放出が増加し、昇圧剤の反応性が向上する可能性があります。 さらに、全身性炎症反応の減衰、血管漏出の減少、大循環血流の改善が組み合わさることで、脳の自己調節と効果的な局所脳灌流の維持に部分的に寄与する可能性があります。 さらに、最近の証拠は、チアミンが重度のショック状態で神経を保護する可能性があることを示唆しています.

現在のサブスタディの理論的根拠と仮説について: 最近の観察データは、敗血症性ショック患者の脳の自己調節障害が 3 か月の死亡率と独立して関連していることを示唆しています。 したがって、現在のプロジェクトは、次の仮説を検証することを目的としています。 2) 介入群で無傷の脳自己調節の頻度が増加すると、60 日間のフォローアップ中に神経障害のない日と人工呼吸器のない日が増える可能性があります。生存退院が改善され、機能転帰が良好。 90日間のフォローアップで、患者が報告した健康関連の転帰が改善されました。

方法

NIRSモニタリングは、24〜30時間以内、および診断後48〜54時間および72〜78時間以内に、2レベルの平均動脈圧（MAP;つまり、65〜70 mmHgおよび95〜100 mmHg）で60分間適用されます敗血症ショックの。 自動調節は、回帰分析で組織酸素化指数値と同時に記録された MAP 値を使用して評価され、関連するピアソン相関係数が 0.3 未満である場合に適切であると見なされます。 インドシアニングリーン５ｍｇのボーラス注射後の血流指数の測定により、脳血流を評価する。

患者は、「Research Randomizer」ソフトウェア バージョン 4 (https://www.randomizer.org/) を使用して、サブグループ 4 の介入またはコントロール グループにランダム化されます。 サブスタディ介入：ギリシャ、アテネのエヴァゲリスモス病院の治験審査委員会（IRB; すなわち、科学評議会）によって承認されたメインスタディプロトコルに従って、サブスタディ介入は以下を含む：

ヒドロコルチゾン: ヒドロコルチゾン 50 mg の初回/単回ボーラス投与 (生理食塩水中にヒドロコルチゾン 50 mg を含む 5 mL 注射器)、続いて 200 mg/日を 4 日間 24 時間連続注入。 1 日 200 mg のヒドロコルチゾン用量は、生理食塩水の 50 または 100 mL バッグで希釈されます。

ヒドロコルチゾン プラセボは、通常の生理食塩水 50 または 100 mL の同一の注射器/バッグとして提供されます。

ビタミン C: ビタミン C は、メーカーから 500 mg/mL の濃度で 50 mL バイアルとして提供されます。 3 ml のビタミン C 溶液を 50 または 100 mL の生理食塩水バッグで希釈し (50 mL バッグに 1500 mg のビタミン C)、1 時間かけて注入します。 バッグは、研究の薬局チームによって「ビタミンC」とラベル付けされます. 投与スケジュールは、4 日間または ICU からの退院まで、6 時間ごとに 1500 mg です。

ビタミン C プラセボは、50 または 100 mL の生理食塩水 (ビタミン C を含まない) の同一のバッグで構成され、ビタミン C とラベル付けされます。プラセボは、活性ビタミンの注入指示に従って 60 分かけて注入されます。

チアミン: 敗血症患者の高い割合がチアミン欠乏症であることが示されているため、患者は 4 日間または ICU 退院まで、12 時間ごとに 200 mg のチアミンを静脈内投与されます。 チアミンは、シュウ酸塩（ビタミンC代謝の副産物）の代謝の補因子でもあり、チアミン欠乏症はシュウ酸塩レベルを増加させます. 研究プロトコルを簡素化するために、介入群と​​対照群の両方がチアミンを受け取ります。

研究の包含および除外基準は、専用のサブセクションで詳述されています。

文書化と患者のフォローアップ

無作為化後の最初の 10 日間の患者のモニタリングには以下が含まれます。 ２）サイトカインの濃度を決定するための無作為化の２４、４８および７２時間後および７日後の採血。 3) 毎日の日常的な臨床検査の結果と処方された治療データ。 ４）毎日４回（１／６時間）の血糖測定の結果が記録され、高血糖（２００ｍｇ／ｄＬを超える血糖として定義される）の発生率が分析される。 5) 逐次臓器機能障害評価スコアの毎日の計算。 6) 感染源、血液培養およびその他の生体試料培養の結果、および抗生物質検査。

昇圧剤のサポートを最初に中止するまでの時間も記録されます。 蘇生後 60 日目までのフォローアップには、臓器不全のない日と人工呼吸器のない日が含まれます。 最後に、ICU 滞在期間、退院日、および入院中の罹患率と合併症/有害事象が記録されます。

ICU管理プロトコル:

この研究に登録されたすべての敗血症患者は、以下を含む標準化されたアプローチによって管理されます。

1. 少なくとも2つの広域抗生物質による経験的治療;抗生物質治療は、微生物学的データと臨床的改善に従って段階的に縮小されます
2. 体液管理の保守的な戦略
3. 肺保護換気戦略
4. 関連ガイドラインによる鎮静剤の使用制限
5. ICU入室後24時間から開始する経腸栄養
6. エノキサパリン（または計算されたクレアチニンクリアランスが 30 mL/min 未満の患者ではヘパリン）と順次圧縮/減圧ストッキングの両方による深部静脈血栓症の予防
7. 寛容な高血糖 (すなわち、血糖値 150 ～ 200 mg/dL)

研究結果の測定値は、専用のサブセクションで詳しく説明されています。

サンプルサイズの計算: 以前に報告された脳の自己調節障害の頻度は、敗血症/敗血症性ショックの診断後 2 日目に約 60% です (3)。 0.05 のアルファ値と 0.80 のべき乗で、前述の割合の研究介入関連の半減を検出するには、96 人の患者の登録が必要です。 ステロイド - ビタミン C - チアミンの多施設 RCT に関連して、少なくとも 100 人の患者が Evagglismos 病院に登録されると推定されるため、現在のサブスタディでは 100 人の患者の登録を目標とすることも提案します。

G Power 3.1.9.2 Exact - 比率: 不等式、2 つの独立したグループ (Fisher の正確確率検定) オプション: 正確な分布 分析: アプリオリ: 必要なサンプル サイズを計算 入力: テール = 2 比率 p1 = 0.30 比率 p2 = 0.60 α err確率 = 0.05 検出力 (1-β err 確率) = 0.80 割り当て比率 N2/N1 = 1 出力: サンプル サイズ グループ 1 = 48 サンプル サイズ グループ 2 = 48 サンプル サイズの合計 = 96 実際の検出力 = 0.8004595 実際の α = 0.0290919

研究結果の可能性のある重要性：コルチコステロイド/ビタミンC、チアミンの組み合わせに関する有望な予備データを考慮して、現在の研究の結果が（推測された）介入関連の利益の根底にある重要なメカニズムをさらに解明することを期待しています.