Vitamina C, Esteróides e Tiamina e Autorregulação Cerebral e Resultado Funcional no Choque Séptico (CORVICTES-ΥΜ)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTOS A encefalopatia séptica é uma complicação grave da sepse/choque séptico. Em amostras de cérebro humano pós-morte, duas formas de lesão neuraxônica foram descritas, a saber, lesões isquêmicas dispersas e lesões difusas. Evidências anteriores sugerem que a autorregulação cerebral está prejudicada em pacientes com choque séptico, e isso pode tornar o sistema nervoso central mais vulnerável a danos isquêmicos diretos, especialmente durante episódios de hipotensão. A espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) constitui um método estabelecido de avaliação não invasiva da autorregulação cerebral e fornece a capacidade de avaliação semiquantitativa do fluxo sanguíneo cerebral regional.

No contexto de um ensaio clínico randomizado multicêntrico (RCT) avaliando o efeito de esteróides e antioxidantes no resultado do choque séptico, pretendemos avaliar a autorregulação cerebral e a perfusão do córtex frontal usando NIRS em pacientes que serão incluídos no tratamento intensivo de 25 leitos unidade de cuidados (UTI) do Hospital Evaggelismos, Atenas, Grécia.

A justificativa do estudo principal é baseada nos seguintes fatos: Um grande corpo de dados experimentais demonstrou que tanto os corticosteróides quanto a vitamina C intravenosa reduzem a ativação do fator nuclear kappa beta (NFƘB), atenuando assim a liberação de mediadores pró-inflamatórios. Isso pode resultar em permeabilidade endotelial reduzida e fluxo macrocirculatório melhorado, e aumento da liberação de catecolaminas endógenas e responsividade vasopressora aumentada. Além disso, uma atenuação combinada da resposta inflamatória sistêmica, vazamento vascular reduzido e fluxo macrocirculatório melhorado podem contribuir parcialmente para a preservação da auto-regulação cerebral e perfusão cerebral regional eficaz. Além disso, evidências recentes sugerem que a tiamina pode ser neuroprotetora em estados de choque grave.

Em relação à justificativa e às hipóteses do subestudo atual: Dados observacionais recentes sugerem que a autorregulação cerebral prejudicada está independentemente associada à mortalidade de 3 meses em pacientes com choque séptico. Portanto, o presente projeto visa testar as seguintes hipóteses: 1) A intervenção com esteroides/vitamina C/tiamina pode resultar na atenuação do comprometimento da autorregulação cerebral associado ao choque séptico; e 2) O aumento da frequência de autorregulação cerebral intacta no grupo de intervenção pode resultar em mais dias livres de insuficiência neurológica e dias livres de ventilação durante um seguimento de 60 dias; melhora da sobrevida até a alta hospitalar com bom resultado funcional; e melhores resultados relacionados à saúde relatados pelo paciente em 90 dias de acompanhamento.

MÉTODOS

O monitoramento NIRS será aplicado por 60 minutos em 2 níveis de pressão arterial média (PAM; ou seja, 65-70 mmHg e 95-100 mmHg) dentro de 24-30 horas e dentro de 48-54 horas e 72-78 horas após o diagnóstico do choque séptico. A autorregulação será avaliada usando os valores do índice de oxigenação tecidual e os valores MAP registrados simultaneamente em uma análise de regressão e será considerada adequada se o coeficiente de correlação de Pearson pertinente for inferior a 0,3. O fluxo sanguíneo cerebral será avaliado pela determinação do índice de fluxo sanguíneo após injeção em bolus de 5 mg de verde de indocianina.

Os pacientes serão randomizados para o grupo intervenção ou controle em subgrupos de 4 usando o software "Research Randomizer", versão 4 (https://www.randomizer.org/). Intervenção do subestudo: De acordo com o protocolo principal do estudo aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB; ou seja, o Conselho Científico) do Hospital Evaggelismos, Atenas, Grécia, a intervenção do subestudo compreenderá o seguinte:

Hidrocortisona: Hidrocortisona 50 mg inicial/bolus único (seringa de 5 mL contendo 50 mg de hidrocortisona em solução salina normal), seguida de infusão contínua de 24 horas de 200 mg/dia por 4 dias. A dose diária de 200 mg de hidrocortisona será diluída em uma bolsa de 50 ou 100 mL de soro fisiológico.

O placebo de hidrocortisona será fornecido como uma seringa idêntica/saco de 50 ou 100 mL de solução salina normal.

Vitamina C: A vitamina C é fornecida pelo fabricante como um frasco de 50 mL na concentração de 500 mg/mL. Três (3) ml da solução de vitamina C serão diluídos em uma bolsa de 50 ou 100 mL de solução salina normal (1.500 mg de vitamina C em uma bolsa de 50 mL), que será então infundida por 1 hora. A bolsa será rotulada pela equipe de farmácia do estudo como "vitamina C". O esquema posológico é de 1.500 mg a cada 6 horas por 4 dias ou até a alta da UTI.

O placebo de vitamina C consistirá em um saco idêntico de 50 ou 100 mL de solução salina normal (mas sem vitamina C) e será rotulado como vitamina C. O placebo será infundido durante 60 minutos de acordo com as instruções de infusão da vitamina ativa.

Tiamina: como uma alta porcentagem de pacientes sépticos demonstrou ser deficiente em tiamina, os pacientes receberão tiamina intravenosa 200 mg a cada 12 horas por 4 dias ou até a alta da UTI. A tiamina também é um cofator para o metabolismo do oxalato (um subproduto do metabolismo da vitamina C), com a deficiência de tiamina aumentando os níveis de oxalato. Para simplificar o protocolo do estudo, tanto o grupo intervenção quanto o grupo controle receberão tiamina.

Os critérios de inclusão e exclusão do estudo são detalhados nas subseções dedicadas.

DOCUMENTAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE

O monitoramento dos pacientes nos primeiros 10 dias após a randomização incluirá: 1) Determinação e registro dos parâmetros hemodinâmicos e suporte hemodinâmico, gases sanguíneos e balanço hídrico nas 24 horas anteriores, bem como lactato arterial e saturação venosa central de oxigênio; 2) Coleta de sangue às 24, 48 e 72 horas e 7 dias após a randomização para determinação das concentrações de citocinas; 3) Resultados das investigações laboratoriais diárias e de rotina e dados do tratamento prescrito; 4) serão registrados os resultados de 4 medições diárias (1/6 horas) da glicemia e será analisada a incidência de hiperglicemia (definida como glicemia acima de 200 mg/dL); 5) Cálculo diário do Sequential Organ Dysfunction Assessment Score; e 6) A fonte da infecção, os resultados das hemoculturas e outras culturas de espécimes biológicos e os antibiogramas.

O tempo até a primeira interrupção do suporte vasopressor também será documentado. O acompanhamento até o dia 60 após a ressuscitação incluirá dias sem falência de órgãos e dias sem ventilador. Por fim, serão registrados o tempo de internação na UTI, a data da alta hospitalar, a morbidade e as complicações/eventos adversos durante a internação.

Protocolo de gerenciamento de UTI:

Todos os pacientes sépticos inscritos neste estudo serão tratados por uma abordagem padronizada que compreenderá:

1. Tratamento empírico com pelo menos 2 antibióticos de largo espectro; tratamento antibiótico será desescalado de acordo com dados microbiológicos e melhora clínica
2. Uma estratégia conservadora de gerenciamento de fluidos
3. Uma estratégia de ventilação protetora do pulmão
4. Uso limitado de agentes sedativos de acordo com as diretrizes pertinentes
5. Nutrição enteral que será iniciada 24 horas após a admissão na UTI
6. Profilaxia contra profilaxia de trombose venosa profunda com enoxaparina (ou heparina em pacientes com depuração de creatinina calculada < 30 mL/min) e meias de compressão/descompressão sequencial
7. Hiperglicemia permissiva (isto é, glicemia de 150-200 mg/dL)

As medidas dos resultados do estudo são detalhadas na subseção dedicada.

Cálculo do tamanho da amostra: A frequência relatada anteriormente de autorregulação cerebral prejudicada é de aproximadamente 60% no dia 2 após o diagnóstico de sepse/choque séptico (3). A detecção de uma metade relacionada à intervenção do estudo da proporção acima mencionada com um valor alfa de 0,05 e um poder de 0,80 exigiria a inclusão de 96 pacientes. Como estimamos que pelo menos 100 pacientes serão inscritos no hospital Evagglismos no contexto do ECR multicêntrico esteroides - vitamina C - tiamina, também propomos uma inscrição alvo de 100 pacientes para o subestudo atual.

G Power 3.1.9.2 Exato - Proporções: Desigualdade, dois grupos independentes (teste exato de Fisher) Opções: Distribuição exata Análise: A priori: Calcular o tamanho amostral necessário Entrada: Cauda(s) = Dois Proporção p1 = 0,30 Proporção p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Potência (1-β err prob) = 0,80 Taxa de alocação N2/N1 = 1 Saída: Grupo de tamanho de amostra 1 = 48 Grupo de tamanho de amostra 2 = 48 Tamanho total da amostra = 96 Potência real = 0,8004595 α real = 0,0290919

POSSÍVEL SIGNIFICADO DOS RESULTADOS DO ESTUDO: Tendo em vista os dados preliminares encorajadores sobre a combinação de corticosteróides/vitamina C e tiamina, esperamos que os resultados do estudo atual elucidem mecanismos importantes subjacentes ao (especulado) benefício relacionado à intervenção.