维生素 C、类固醇和硫胺素，以及感染性休克中的脑自动调节和功能结果 (CORVICTES-ΥΜ)

背景和基本原理 脓毒性脑病是脓毒症/脓毒性休克的严重并发症。 在尸检中，人脑样本描述了两种形式的神经轴索损伤，即散在的缺血性损伤和弥漫性损伤。 先前的证据表明，感染性休克患者的脑自动调节受损，这可能使中枢神经系统更容易受到直接缺血性损伤，尤其是在低血压发作期间。 近红外光谱 (NIRS) 构成了一种既定的脑自动调节无创评估方法，并提供了对局部脑血流进行半定量评估的能力。

在评估类固醇和抗氧化剂对感染性休克结果的影响的多中心随机临床试验 (RCT) 的背景下，我们旨在使用 NIRS 评估将参加 25 床强化治疗的患者的大脑自动调节和额叶皮质灌注希腊雅典 Evaggelismos 医院的护理室 (ICU)。

主要研究的基本原理基于以下事实：大量实验数据表明，皮质类固醇和静脉注射维生素 C 都会减少核因子 kappa beta (NFƘB) 的激活，从而减弱促炎介质的释放。 这可能导致内皮通透性降低和大循环流量改善，以及内源性儿茶酚胺释放增加和血管升压反应性增强。 此外，全身炎症反应的减弱、血管渗漏的减少和大循环流量的改善可能在一定程度上有助于保持脑自动调节和有效的局部脑灌注。 此外，最近的证据表明，硫胺素可能在严重休克状态下具有神经保护作用。

关于当前子研究的基本原理和假设：最近的观察数据表明，脑自动调节受损与感染性休克患者的 3 个月死亡率独立相关。 因此，当前项目旨在检验以下假设：1) 类固醇/维生素 C/硫胺素干预可能会减轻感染性休克相关的大脑自动调节障碍； 2) 在 60 天的随访期间，干预组完整大脑自动调节频率的增加可能导致更多的无神经衰竭天数和无呼吸机天数；提高出院存活率，并具有良好的功能结果；在 90 天的随访中，患者报告的健康相关结果更好。

方法

诊断后 24-30 小时内、48-54 小时和 72-78 小时内，将在 2 个平均动脉压水平（MAP；即 65-70 mmHg 和 95-100 mmHg）下应用 NIRS 监测 60 分钟感染性休克。 将通过在回归分析中使用组织氧合指数值和同时记录的 MAP 值来评估自动调节，并且如果相关的 Pearson 相关系数低于 0.3，则将被认为是足够的。 脑血流量将通过在团注5mg吲哚菁绿后测定血流量指数来评估。

使用“Research Randomizer”软件第 4 版 (https://www.randomizer.org/)，将患者随机分为 4 个子组的干预组或对照组。 子研究干预：根据希腊雅典 Evaggelismos 医院的机构审查委员会（IRB；即科学委员会）批准的主要研究方案，子研究干预将包括以下内容：

氢化可的松：氢化可的松 50 mg 初始/单次推注（5 mL 注射器，含 50 mg 氢化可的松的生理盐水），然后 24 小时连续输注 200 mg/天，持续 4 天。 每日剂量为 200 毫克的氢化可的松将稀释在 50 或 100 毫升的生理盐水袋中。

氢化可的松安慰剂将作为相同的注射器/50 或 100 毫升生理盐水袋提供。

维生素 C：维生素 C 由制造商以 50 mL 小瓶的形式提供，浓度为 500 mg/mL。 三 (3) 毫升的维生素 C 溶液将在 50 或 100 毫升的生理盐水袋中稀释（1500 毫克的维生素 C 在 50 毫升的袋子中），然后在 1 小时内输注。 该袋子将由该研究的药房团队标记为“维生素 C”。 给药方案为每 6 小时 1500 mg，持续 4 天或直到从 ICU 出院。

维生素 C 安慰剂将由一袋相同的 50 或 100 毫升生理盐水（但不含维生素 C）组成，并贴有维生素 C 标签。安慰剂将按照活性维生素的输注说明输注 60 分钟以上。

硫胺素：由于已证明很大比例的脓毒症患者缺乏硫胺素，因此患者将每 12 小时接受静脉注射硫胺素 200 mg，持续 4 天或直至 ICU 出院。 硫胺素也是草酸盐（维生素 C 代谢的副产物）代谢的辅助因子，硫胺素缺乏会增加草酸盐水平。 为了简化研究方案，干预组和对照组都将接受硫胺素。

研究的纳入和排除标准在专门的小节中有详细说明。

记录和患者随访

随机分组后前 10 天内对患者的监测将包括： 1) 确定和记录血液动力学参数和血液动力学支持、过去 24 小时内的血气和体液平衡以及动脉血乳酸和中心静脉血氧饱和度； 2）随机分组后24、48、72小时和7天采血，测定细胞因子浓度； 3) 日常、例行的实验室检查结果和规定的治疗数据； 4) 每天记录 4 次（1 / 6 小时）血糖测量结果，分析高血糖（定义为血糖超过 200 mg/dL）的发生率； 5) 逐日计算序贯器官功能障碍评分； （六）感染源、血培养和其他生物标本培养结果及抗菌谱。

还将记录首次停止血管升压药支持的时间。 随访至复苏后第 60 天将包括无器官衰竭天数和无呼吸机天数。 最后，将记录 ICU 住院时间、出院日期以及住院期间的发病率和并发症/不良事件。

ICU管理协议：

参加本研究的所有败血症患者将通过标准化方法进行管理，其中包括：

1. 使用至少 2 种广谱抗生素进行经验性治疗；抗生素治疗将根据微生物学数据和临床改善而降级
2. 保守的液体管理策略
3. 肺保护性通气策略
4. 根据相关指南限制使用镇静剂
5. 入ICU后24小时开始肠内营养
6. 预防深静脉血栓形成 用依诺肝素（或计算出的肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者使用肝素）和序贯加压/减压弹力袜进行预防
7. 允许性高血糖（即血糖为 150-200 mg/dL）

研究结果措施在专门的小节中有详细说明。

样本量计算：先前报告的败血症/败血症休克诊断后第 2 天大脑自动调节受损的频率约为 60% (3)。 检测到与研究干预相关的上述比例减半且 alpha 值为 0.05 且功效为 0.80 需要招募 96 名患者。 由于我们估计在类固醇-维生素 C-硫胺素多中心 RCT 的背景下，Evagglismos 医院将至少招募 100 名患者，因此我们还建议为当前子研究招募 100 名患者的目标。

G Power 3.1.9.2 精确 - 比例：不等式，两个独立组（Fisher 精确检验）选项：精确分布分析：先验：计算所需样本量输入：尾部（s）=两个比例 p1 = 0.30 比例 p2 = 0.60 α err prob = 0.05 Power (1-β err prob) = 0.80 Allocation ratio N2/N1 = 1 Output: Sample size group 1 = 48 Sample size group 2 = 48 Total sample size = 96 Actual power = 0.8004595 Actual α = 0.0290919

研究结果的可能意义：鉴于皮质类固醇/维生素 C、硫胺素组合的初步数据令人鼓舞，我们预计当前研究的结果将进一步阐明（推测的）干预相关益处的重要机制。