Vitamine C, stéroïdes et thiamine, et autorégulation cérébrale et résultat fonctionnel dans le choc septique (CORVICTES-ΥΜ)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION L'encéphalopathie septique est une complication grave du sepsis/choc septique. Dans des échantillons de cerveau humain post-mortem, deux formes de lésions neuraxonales ont été décrites, à savoir des lésions ischémiques dispersées et des lésions diffuses. Des preuves antérieures suggèrent que l'autorégulation cérébrale est altérée chez les patients en choc septique, ce qui peut rendre le système nerveux central plus vulnérable aux lésions ischémiques directes, en particulier lors d'épisodes d'hypotension. La spectroscopie proche infrarouge (NIRS) constitue une méthode établie d'évaluation non invasive de l'autorégulation cérébrale et offre la possibilité d'une évaluation semi-quantitative du flux sanguin cérébral régional.

Dans le cadre d'un essai clinique multicentrique randomisé (ECR) évaluant l'effet des stéroïdes et des antioxydants sur l'issue du choc septique, nous visons à évaluer l'autorégulation cérébrale et la perfusion du cortex frontal à l'aide du NIRS chez les patients qui seront inscrits au programme intensif de 25 lits. unité de soins intensifs (USI) de l'hôpital Evaggelismos, Athènes, Grèce.

La justification de l'étude principale est basée sur les faits suivants : un grand nombre de données expérimentales ont démontré que les corticostéroïdes et la vitamine C intraveineuse réduisent l'activation du facteur nucléaire kappa bêta (NFƘB), atténuant ainsi la libération de médiateurs pro-inflammatoires. Cela peut entraîner une perméabilité endothéliale réduite et un flux macrocirculatoire amélioré, ainsi qu'une augmentation de la libération de catécholamines endogènes et une réactivité accrue des vasopresseurs. En outre, une atténuation combinée de la réponse inflammatoire systémique, une fuite vasculaire réduite et un flux macrocirculatoire amélioré peuvent en partie contribuer à la préservation de l'autorégulation cérébrale et d'une perfusion cérébrale régionale efficace. De plus, des preuves récentes suggèrent que la thiamine peut être neuroprotectrice dans les états de choc sévères.

En ce qui concerne la justification et les hypothèses de la sous-étude actuelle : des données d'observation récentes suggèrent qu'une autorégulation cérébrale altérée est indépendamment associée à une mortalité à 3 mois chez les patients en choc septique. Par conséquent, le projet actuel vise à tester les hypothèses suivantes : 1) L'intervention de stéroïdes/vitamine C/thiamine peut entraîner une atténuation de l'altération de l'autorégulation cérébrale associée au choc septique ; et 2) La fréquence accrue d'autorégulation cérébrale intacte dans le groupe d'intervention peut entraîner plus de jours sans défaillance neurologique et de jours sans ventilateur au cours d'un suivi de 60 jours ; amélioration de la survie à la sortie de l'hôpital avec de bons résultats fonctionnels ; et de meilleurs résultats liés à la santé signalés par les patients lors d'un suivi de 90 jours.

MÉTHODES

La surveillance NIRS sera appliquée pendant 60 min à 2 niveaux de pression artérielle moyenne (MAP ; c'est-à-dire 65-70 mmHg et 95-100 mmHg) dans les 24-30 heures, et dans les 48-54 heures et 72-78 heures après le diagnostic. du choc septique. L'autorégulation sera évaluée en utilisant les valeurs de l'indice d'oxygénation des tissus et les valeurs de MAP enregistrées simultanément dans une analyse de régression et sera considérée comme adéquate si le coefficient de corrélation de Pearson pertinent est inférieur à 0,3. Le débit sanguin cérébral sera évalué par la détermination de l'indice de débit sanguin après injection en bolus de 5 mg de vert d'indocyanine.

Les patients seront randomisés dans le groupe d'intervention ou de contrôle en sous-groupes de 4 à l'aide du logiciel "Research Randomizer", version 4 (https://www.randomizer.org/). Intervention de sous-étude : Conformément au protocole d'étude principal tel qu'approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB ; c'est-à-dire le conseil scientifique) de l'hôpital Evaggelismos, Athènes, Grèce, l'intervention de sous-étude comprendra les éléments suivants :

Hydrocortisone : Hydrocortisone 50 mg initial/bolus unique (seringue de 5 ml contenant 50 mg d'hydrocortisone dans une solution saline normale), suivi d'une perfusion continue de 24 heures de 200 mg/jour pendant 4 jours. La dose quotidienne d'hydrocortisone de 200 mg sera diluée dans une poche de 50 ou 100 mL de sérum physiologique.

Le placebo d'hydrocortisone sera fourni sous la forme d'une seringue/sac identique de 50 ou 100 ml de solution saline normale.

Vitamine C : La vitamine C est fournie par le fabricant sous forme de flacon de 50 mL à une concentration de 500 mg/mL. Trois (3) ml de la solution de vitamine C seront dilués dans une poche de 50 ou 100 ml de solution saline normale (1500 mg de vitamine C dans une poche de 50 ml) qui sera ensuite perfusée pendant 1 heure. Le sac sera étiqueté par l'équipe de pharmacie de l'étude comme "vitamine C". Le schéma posologique est de 1500 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours ou jusqu'à la sortie de l'USI.

Le placebo de vitamine C consistera en un sac identique de 50 ou 100 ml de solution saline normale (mais sans vitamine C) et sera étiqueté vitamine C. Le placebo sera perfusé pendant 60 minutes conformément aux instructions de perfusion de la vitamine active.

Thiamine : comme un pourcentage élevé de patients septiques présentent une carence en thiamine, les patients recevront 200 mg de thiamine par voie intraveineuse toutes les 12 heures pendant 4 jours ou jusqu'à leur sortie des soins intensifs. La thiamine est également un cofacteur du métabolisme de l'oxalate (un sous-produit du métabolisme de la vitamine C), la carence en thiamine augmentant les niveaux d'oxalate. Pour simplifier le protocole d'étude, le groupe d'intervention et le groupe témoin recevront de la thiamine.

Les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude sont détaillés dans les sous-sections dédiées.

DOCUMENTATION ET SUIVI DES PATIENTS

La surveillance des patients au cours des 10 premiers jours suivant la randomisation comprendra : 1) la détermination et l'enregistrement des paramètres hémodynamiques et de l'assistance hémodynamique, des gaz sanguins et de l'équilibre hydrique au cours des 24 heures précédentes, ainsi que la lactate du sang artériel et la saturation veineuse centrale en oxygène ; 2) Prélèvement sanguin à 24, 48 et 72 heures et 7 jours après randomisation pour détermination des concentrations de cytokines ; 3) Les résultats des examens de laboratoire de routine quotidiens et les données sur les traitements prescrits ; 4) les résultats de 4 mesures quotidiennes (1/6 heure) de la glycémie seront enregistrées et l'incidence de l'hyperglycémie (définie comme une glycémie supérieure à 200 mg/dL) sera analysée ; 5) Calcul quotidien du score d'évaluation séquentielle du dysfonctionnement des organes ; et 6) La source de l'infection, les résultats des hémocultures et autres cultures d'échantillons biologiques, et les antibiogrammes.

Le délai jusqu'au premier arrêt du soutien vasopresseur sera également documenté. Le suivi jusqu'au jour 60 après la réanimation comprendra des jours sans défaillance d'organe et des jours sans ventilateur. Enfin, la durée du séjour en soins intensifs, la date de sortie de l'hôpital et la morbidité et les complications / événements indésirables pendant le séjour à l'hôpital seront enregistrés.

Protocole de gestion des soins intensifs :

Tous les patients septiques inscrits dans cette étude seront pris en charge selon une approche standardisée qui comprendra :

1. Traitement empirique avec au moins 2 antibiotiques à large spectre ; le traitement antibiotique sera désamorcé en fonction des données microbiologiques et de l'amélioration clinique
2. Une stratégie conservatrice de gestion des fluides
3. Une stratégie de ventilation protectrice des poumons
4. Utilisation limitée d'agents sédatifs selon les directives pertinentes
5. Nutrition entérale qui débutera 24 heures après l'admission en USI
6. Prophylaxie contre la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde avec à la fois de l'énoxaparine (ou de l'héparine chez les patients avec une clairance de la créatinine calculée < 30 ml/min) et des bas de compression/décompression séquentiels
7. Hyperglycémie permissive (c'est-à-dire, glycémie de 150-200 mg/dL)

Les mesures des résultats de l'étude sont détaillées dans la sous-section dédiée.

Calcul de la taille de l'échantillon : la fréquence précédemment rapportée d'autorégulation cérébrale altérée est d'environ 60 % le jour 2 après le diagnostic de septicémie/choc septique (3). La détection d'une réduction de moitié liée à l'intervention de l'étude de la proportion susmentionnée avec une valeur alpha de 0,05 et une puissance de 0,80 nécessiterait le recrutement de 96 patients. Comme nous estimons qu'au moins 100 patients seront recrutés à l'hôpital Evagglismos dans le cadre de l'ECR multicentrique stéroïdes - vitamine C - thiamine, nous proposons également un objectif de recrutement de 100 patients pour la sous-étude en cours.

G Puissance 3.1.9.2 Exact - Proportions : Inégalité, deux groupes indépendants (test exact de Fisher) Options : Distribution exacte Analyse : A priori : Calculer la taille d'échantillon requise Entrée : Queue(s) = Deux Proportion p1 = 0,30 Proportion p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Puissance (1-β err prob) = 0,80 Ratio d'allocation N2/N1 = 1 Sortie : Taille de l'échantillon groupe 1 = 48 Taille de l'échantillon groupe 2 = 48 Taille totale de l'échantillon = 96 Puissance réelle = 0,8004595 α réel = 0,0290919

SIGNIFICATION POSSIBLE DES RÉSULTATS DE L'ÉTUDE : Compte tenu des données préliminaires encourageantes sur l'association corticostéroïdes/vitamine C, thiamine, nous nous attendons à ce que les résultats de la présente étude éclaircissent davantage les mécanismes importants qui sous-tendent le bénéfice (prévu) lié à l'intervention.