Vitamin C, steroider och tiamin, och cerebral autoreglering och funktionellt resultat vid septisk chock (CORVICTES-ΥΜ)

BAKGRUND OCH BAKGRUND Septisk encefalopati är en allvarlig komplikation av sepsis/septisk chock. I postmortem, humana hjärnprover, har två former av neuraxonal skada beskrivits, nämligen spridda ischemiska lesioner och diffus skada. Tidigare bevis tyder på att cerebral autoreglering är försämrad hos patienter med septisk chock, och detta kan göra det centrala nervsystemet mer sårbart för direkt ischemisk skada, särskilt under episoder av hypotoni. Nära-infraröd spektroskopi (NIRS) utgör en etablerad metod för icke-invasiv bedömning av cerebral autoreglering och ger möjlighet till semikvantitativ bedömning av regionalt cerebralt blodflöde.

Inom ramen för en multicenter randomiserad klinisk prövning (RCT) som utvärderar effekten av steroider och antioxidanter på resultatet av septisk chock, syftar vi till att bedöma cerebral autoreglering och frontal cortexperfusion med hjälp av NIRS hos patienter som kommer att inskrivas i 25-bäddsintensiven vårdenhet (ICU) vid Evaggelismos sjukhus, Aten, Grekland.

Grunden för huvudstudien är baserad på följande fakta: En stor mängd experimentella data har visat att både kortikosteroider och intravenöst vitamin C minskar aktiveringen av nukleär faktor kappa beta (NFƘB), och därigenom dämpar frisättningen av pro-inflammatoriska mediatorer. Detta kan resultera i minskad endotelpermeabilitet och förbättrat makrocirkulationsflöde, och förstärkning av frisättningen av endogena katekolaminer och förbättrad vasopressorrespons. Dessutom kan en kombinerad dämpning av det systemiska inflammatoriska svaret, minskat vaskulärt läckage och förbättrat makrocirkulationsflöde delvis bidra till bevarandet av cerebral autoreglering och effektiv regional hjärnperfusion. Dessutom tyder nyligen på att tiamin kan vara neuroprotektivt vid allvarliga chocktillstånd.

Beträffande logiken och hypoteserna för den aktuella delstudien: Nya observationsdata tyder på att försämrad cerebral autoreglering är oberoende associerad med 3-månaders mortalitet hos patienter med septisk chock. Därför syftar det aktuella projektet till att testa följande hypoteser: 1) Interventionen med steroider/vitamin C/tiamin kan resultera i attenuering av den septiska chock-associerade försämringen i cerebral autoreglering; och 2) Den ökade frekvensen av intakt cerebral autoreglering i interventionsgruppen kan resultera i fler neurologiska felfria dagar och ventilatorfria dagar under en 60-dagars uppföljning; förbättrad överlevnad till utskrivning från sjukhus med bra funktionellt resultat; och bättre patientrapporterade hälsorelaterade resultat vid 90-dagarsuppföljning.

METODER

NIRS-övervakning kommer att tillämpas i 60 minuter vid 2 nivåer av medelartärtryck (MAP; dvs. 65-70 mmHg och 95-100 mmHg) inom 24-30 timmar och inom 48-54 timmar och 72-78 timmar efter diagnosen av den septiska chocken. Autoreglering kommer att bedömas genom att använda vävnadssyresättningsindexvärden och samtidigt registrerade MAP-värden i en regressionsanalys och kommer att betraktas som adekvat om den relevanta Pearson-korrelationskoefficienten är lägre än 0,3. Cerebralt blodflöde kommer att bedömas genom bestämning av blodflödesindex efter bolusinjektion av 5 mg indocyaningrönt.

Patienterna kommer att randomiseras till interventions- eller kontrollgruppen i undergrupper om 4 med hjälp av programvaran "Research Randomizer", version 4 (https://www.randomizer.org/). Delstudieintervention: I enlighet med huvudstudieprotokollet som godkänts av Institutional Review Board (IRB; dvs. Vetenskapliga rådet) vid Evaggelismos Hospital, Aten, Grekland, kommer delstudieinterventionen att omfatta följande:

Hydrokortison: Hydrokortison 50 mg initial/enkel bolus (5 ml spruta innehållande 50 mg hydrokortison i normal koksaltlösning), följt av en 24-timmars kontinuerlig infusion av 200 mg/dag i 4 dagar. Den dagliga hydrokortisondosen på 200 mg späds ut i en 50 eller 100 ml påse med normal koksaltlösning.

Hydrokortison placebo kommer att tillhandahållas som en identisk spruta/50 eller 100 ml påse med normal koksaltlösning.

Vitamin C: Vitamin C tillhandahålls av tillverkaren som en 50 ml injektionsflaska i en koncentration av 500 mg/ml. Tre (3) ml av C-vitaminlösningen späds ut i en 50 eller 100 ml påse med normal koksaltlösning (1500 mg C-vitamin i en 50 ml påse) som sedan infunderas under 1 timme. Påsen kommer att märkas av studiens apoteksteam som "vitamin C". Doseringsschemat är 1500 mg var 6:e ​​timme i 4 dagar eller fram till utskrivning från ICU.

C-vitamin placebo kommer att bestå av en identisk påse med 50 eller 100 ml normal koksaltlösning (men utan C-vitamin) och kommer att märkas C-vitamin. Placebo kommer att infunderas under 60 minuter enligt infusionsanvisningarna för det aktiva vitaminet.

Tiamin: Eftersom en hög procentandel av septiska patienter har visat sig ha tiaminbrist, kommer patienterna att få intravenös tiamin 200 mg var 12:e timme i 4 dagar eller fram till intensivvårdsutskrivning. Tiamin är också en kofaktor för metabolismen av oxalat (en biprodukt av C-vitaminmetabolismen), med tiaminbrist som ökar oxalatnivåerna. För att förenkla studieprotokollet kommer både interventionen och kontrollgruppen att få tiamin.

Inklusions- och exkluderingskriterierna för studien beskrivs i de särskilda underavsnitten.

DOKUMENTATION OCH PATIENTUPPFÖLJNING

Övervakning av patienter under de första 10 dagarna efter randomisering kommer att innefatta: 1) Bestämning och registrering av hemodynamiska parametrar och hemodynamiskt stöd, blodgaser och vätskebalans under de föregående 24 timmarna samt arteriell blodlaktat och central venös syremättnad; 2) Blodprovtagning 24, 48 och 72 timmar och 7 dagar efter randomisering för bestämning av cytokinkoncentrationer; 3) Dagliga, rutinmässiga laboratorieundersökningars resultat och föreskrivna behandlingsdata; 4) resultaten av 4 dagliga (1/6 timmar) blodsockermätningar kommer att registreras och förekomsten av hyperglykemi (definierad som blodsocker över 200 mg/dL) kommer att analyseras; 5) Daglig beräkning av sekventiell organdysfunktionsbedömning; och 6) Infektionskällan, resultaten av blododlingar och andra biologiska provkulturer samt antibiogrammen.

Tiden till första upphörande av vasopressorstöd kommer också att dokumenteras. Uppföljning fram till dag 60 efter återupplivning kommer att inkludera organsviktsfria dagar och ventilatorfria dagar. Slutligen kommer ICU-vårdtiden, sjukhusets utskrivningsdatum och sjuklighet och komplikationer/biverkningar under sjukhusvistelsen att registreras.

ICU-hanteringsprotokoll:

Alla septiska patienter som ingår i denna studie kommer att hanteras med ett standardiserat tillvägagångssätt som kommer att omfatta:

1. Empirisk behandling med minst 2 bredspektrumantibiotika; antibiotikabehandling kommer att deeskaleras enligt mikrobiologiska data och klinisk förbättring
2. En konservativ strategi för vätskehantering
3. En lungskyddande ventilationsstrategi
4. Begränsad användning av lugnande medel enligt gällande riktlinjer
5. Enteral nutrition som påbörjas 24 timmar efter intensivvårdsinläggning
6. Profylax mot djup ventrombos profylax med både enoxaparin (eller heparin hos patienter med beräknat kreatininclearance < 30 ml/min) och sekventiella kompressions-/dekompressionsstrumpor
7. Tillåtande hyperglykemi (dvs blodsocker på 150-200 mg/dL)

Studiens resultatmått beskrivs i det särskilda underavsnittet.

Beräkning av provstorlek: Den tidigare rapporterade frekvensen av nedsatt cerebral autoreglering är cirka 60 % dag 2 efter diagnosen sepsis/septisk chock (3). Detekteringen av en studieinterventionsrelaterad halvering av ovannämnda andel med ett alfavärde på 0,05 och en potens av 0,80 skulle kräva inskrivning av 96 patienter. Eftersom vi uppskattar att minst 100 patienter kommer att skrivas in på Evagglismos sjukhus i samband med steroiderna - vitamin C - tiamin multicenter RCT, föreslår vi också en målinskrivning av 100 patienter för den aktuella delstudien.

G Power 3.1.9.2 Exakt - Proportioner: Ojämlikhet, två oberoende grupper (Fishers exakta test) Alternativ: Exakt fördelning Analys: A priori: Beräkna erforderlig urvalsstorlek Indata: Svans(ar) = Två Proportioner p1 = 0,30 Andel p2 = 0,60 α err sannolikhet = 0,05 Effekt (1-β fel sannolikt) = 0,80 Allokeringsförhållande N2/N1 = 1 Utdata: Sampelstorleksgrupp 1 = 48 Sampelstorleksgrupp 2 = 48 Total provstorlek = 96 Faktisk effekt = 0,8004595 Faktisk α = 0,0290919

MÖJLIG BETYDNING AV STUDIERESULTAT: Med tanke på uppmuntrande preliminära data om kombinationen kortikosteroider/vitamin C, tiamin, förväntar vi oss att resultaten av den aktuella studien ytterligare kommer att belysa viktiga mekanismer som ligger till grund för den (spekulerade) interventionsrelaterade fördelen.