C-vitamiini, steroidit ja tiamiini sekä aivojen itsesäätely ja toiminnallinen tulos septisessä shokissa (CORVICTES-ΥΜ)

TAUSTAA JA PERUSTELUT Septinen enkefalopatia on sepsiksen/septisen shokin vakava komplikaatio. Kuolemanjälkeisissä ihmisaivonäytteissä on kuvattu kaksi hermovaurion muotoa, nimittäin hajallaan olevat iskeemiset vauriot ja diffuusi vaurio. Aikaisemmat todisteet viittaavat siihen, että aivojen autoregulaatio on heikentynyt potilailla, joilla on septinen sokki, ja tämä voi tehdä keskushermoston alttiimmaksi suorille iskeemisille vaurioille, erityisesti hypotensiojaksojen aikana. Lähi-infrapunaspektroskopia (NIRS) on vakiintunut menetelmä aivojen autoregulaation noninvasiiviseen arvioimiseen ja tarjoaa mahdollisuuden alueellisen aivojen verenvirtauksen semikvantitatiiviseen arviointiin.

Monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), jossa arvioidaan steroidien ja antioksidanttien vaikutusta septisen shokin lopputulokseen, pyrimme arvioimaan aivojen autosäätelyä ja etukuoren perfuusiota NIRS:n avulla potilailla, jotka otetaan mukaan 25-vuotiseen intensiiviseen hoitoon. Evaggelismos Hospitalin hoitoyksikkö, Ateena, Kreikka.

Päätutkimuksen perustelut perustuvat seuraaviin tosiasioihin: Suuri joukko kokeellisia tietoja on osoittanut, että sekä kortikosteroidit että suonensisäinen C-vitamiini vähentävät ydintekijä kappa-beetan (NFƘB) aktivaatiota ja siten vähentävät tulehdusta edistävien välittäjien vapautumista. Tämä voi johtaa endoteelin heikentyneeseen läpäisevyyteen ja parantuneeseen makroverenkiertoon sekä endogeenisten katekoliamiinien vapautumisen lisääntymiseen ja vasopressorin lisääntyneeseen vasteeseen. Lisäksi systeemisen tulehdusvasteen yhdistetty heikkeneminen, vähentynyt verisuonten vuoto ja parantunut makroverenkierto voivat osaltaan edistää aivojen autoregulaation ja tehokkaan, alueellisen aivojen perfuusion säilymistä. Lisäksi viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että tiamiini voi olla hermoja suojaava vakavissa sokkitiloissa.

Mitä tulee tämänhetkisen alatutkimuksen perusteisiin ja hypoteeseihin: Viimeaikaiset havaintotiedot viittaavat siihen, että aivojen autosäätelyn heikkeneminen liittyy itsenäisesti kolmen kuukauden kuolleisuuteen potilailla, joilla on septinen sokki. Tämän vuoksi nykyisen projektin tavoitteena on testata seuraavat hypoteesit: 1) Steroidi/C-vitamiini/tiamiini-interventio voi heikentää septiseen sokkiin liittyvää aivojen autoregulaation heikkenemistä; ja 2) intaktien aivojen autoregulaation lisääntynyt esiintymistiheys interventioryhmässä voi johtaa useampaan neurologiseen häiriöttömään päivään ja ventilaattorivapaisiin päiviin 60 päivän seurannan aikana; parantunut eloonjääminen sairaalasta kotiuttamiseen ja hyvä toiminnallinen lopputulos; ja parempia potilaiden raportoimia terveyteen liittyviä tuloksia 90 päivän seurannassa.

MENETELMÄT

NIRS-seurantaa sovelletaan 60 minuutin ajan kahdella keskimääräisen valtimopaineen tasolla (MAP, eli 65-70 mmHg ja 95-100 mmHg) 24-30 tunnin sisällä ja 48-54 tunnin ja 72-78 tunnin sisällä diagnoosista. septisesta sokista. Autoregulaatio arvioidaan käyttämällä kudosten hapetusindeksiarvoja ja samanaikaisesti tallennettuja MAP-arvoja regressioanalyysissä, ja sitä pidetään riittävänä, jos asiaankuuluva Pearson-korrelaatiokerroin on pienempi kuin 0,3. Aivojen verenkiertoa arvioidaan määrittämällä verenvirtausindeksi 5 mg:n indosyaniinivihreän bolusinjektion jälkeen.

Potilaat satunnaistetaan interventio- tai kontrolliryhmään neljän hengen alaryhmiin käyttämällä "Research Randomizer" -ohjelmiston versiota 4 (https://www.randomizer.org/). Osatutkimuksen interventio: Ateenan Kreikan Evaggelismosin sairaalan Institutional Review Boardin (IRB eli tieteellinen neuvosto) hyväksymän päätutkimussuunnitelman mukaisesti osatutkimuksen interventio sisältää seuraavat:

Hydrokortisoni: Hydrokortisoni 50 mg aloitusbolus/kerta bolus (5 ml:n ruisku, joka sisältää 50 mg hydrokortisonia normaalissa suolaliuoksessa), jota seuraa 24 tunnin jatkuva infuusio 200 mg/vrk 4 päivän ajan. Päivittäinen 200 mg:n hydrokortisoniannos laimennetaan 50 tai 100 ml:n pussiin normaalia suolaliuosta.

Hydrokortisoni lumelääke toimitetaan identtisenä ruiskuna/50 tai 100 ml:n pussissa normaalia suolaliuosta.

C-vitamiini: Valmistaja toimittaa C-vitamiinia 50 ml:n injektiopullossa, jonka pitoisuus on 500 mg/ml. Kolme (3) ml C-vitamiiniliuosta laimennetaan 50 tai 100 ml:n pussiin normaalia suolaliuosta (1500 mg C-vitamiinia 50 ml:n pussissa), jota infusoidaan 1 tunnin aikana. Tutkimuksen apteekkitiimi merkitsee pussin "C-vitamiiniksi". Annostusohjelma on 1500 mg 6 tunnin välein 4 päivän ajan tai teho-osastolta kotiuttamiseen asti.

C-vitamiiniplasebo koostuu identtisestä pussista, jossa on 50 tai 100 ml normaalia suolaliuosta (mutta ilman C-vitamiinia), ja se on merkitty C-vitamiiniksi. Plaseboa infusoidaan 60 minuutin ajan aktiivisen vitamiinin infuusio-ohjeiden mukaisesti.

Tiamiini: Koska suurella osalla septisiä potilaita on osoitettu olevan tiamiinipuutos, potilaat saavat suonensisäisesti 200 mg tiamiinia 12 tunnin välein 4 päivän ajan tai tehoosaston kotiuttamiseen asti. Tiamiini on myös oksalaatin (C-vitamiinin aineenvaihdunnan sivutuote) aineenvaihdunnan kofaktori, ja tiamiinin puute lisää oksalaattitasoja. Tutkimusprotokollan yksinkertaistamiseksi sekä interventio- että kontrolliryhmä saavat tiamiinia.

Tutkimuksen mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit on kuvattu yksityiskohtaisesti niille tarkoitetuissa alakohdissa.

DOKUMENTOINTI JA POTILAS SEURANTA

Potilaiden seuranta ensimmäisten 10 päivän aikana satunnaistamisen jälkeen sisältää: 1) hemodynaamisten parametrien ja hemodynaamisen tuen, verikaasujen ja nestetasapainon määrittämisen ja kirjaamisen viimeisten 24 tunnin aikana sekä valtimoveren laktaatti- ja keskuslaskimohappisaturaation määrittäminen ja kirjaaminen; 2) Verinäytteet 24, 48 ja 72 tuntia ja 7 päivää satunnaistamisen jälkeen sytokiinipitoisuuksien määrittämiseksi; 3) päivittäiset, rutiinilaboratoriotutkimusten tulokset ja määrätyt hoitotiedot; 4) 4 päivittäisen (1/6 tunnin) verensokerimittauksen tulokset kirjataan ja hyperglykemian (määritelty verenglukoosiksi yli 200 mg/dl) ilmaantuvuus analysoidaan; 5) Päivittäinen peräkkäisen elinhäiriön arviointipisteen laskenta; ja 6) infektion lähde, veriviljelmien ja muiden biologisten näyteviljelmien tulokset sekä antibiogrammit.

Myös aika ensimmäiseen vasopressorituen lopettamiseen dokumentoidaan. Seuranta päivään 60 asti elvytyksen jälkeen sisältää päiviä ilman elinten vajaatoimintaa ja hengityskonevapaita päiviä. Lopuksi ICU-hoidon kesto, sairaalasta lähtöpäivä sekä sairastuvuus ja komplikaatiot/haittatapahtumat sairaalahoidon aikana kirjataan.

ICU-hallintaprotokolla:

Kaikkia tähän tutkimukseen otettuja septisiä potilaita hoidetaan standardoidulla lähestymistavalla, joka sisältää:

1. Empiirinen hoito vähintään kahdella laajakirjoisella antibiootilla; antibioottihoitoa deeskaloidaan mikrobiologisten tietojen ja kliinisen paranemisen mukaan
2. Konservatiivinen nesteenhallinnan strategia
3. Keuhkoja suojaava ventilaatiostrategia
4. Rauhoittavien aineiden rajoitettu käyttö asiaankuuluvien ohjeiden mukaisesti
5. Enteraalinen ravitsemus, joka aloitetaan 24 tuntia teho-osastolle saapumisen jälkeen
6. Syvän laskimotromboosin ennaltaehkäisy sekä enoksapariinilla (tai hepariinilla potilailla, joiden laskettu kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min) ja peräkkäisillä puristus-/dekompressiosukkailla
7. Salliva hyperglykemia (eli verensokeri 150-200 mg/dl)

Opintojen tulosmittaukset on kuvattu erillisessä alakohdassa.

Otoskoon laskeminen: Aiemmin raportoitu heikentyneen aivojen autosäätelyn esiintyvyys on noin 60 % päivänä 2 sepsiksen/septisen shokin diagnoosin jälkeen (3). Tutkimusinterventioon liittyvän edellä mainitun osuuden puolittumisen havaitseminen alfa-arvolla 0,05 ja potenssilla 0,80 edellyttäisi 96 potilaan rekisteröintiä. Koska arvioimme, että Evagglismos-sairaalaan otetaan vähintään 100 potilasta steroidi-C-vitamiini-tiamiini-monikeskus-RCT:n yhteydessä, ehdotamme myös 100 potilaan tavoiteilmoittautumista nykyiseen osatutkimukseen.

G Teho 3.1.9.2 Tarkka - Suhteet: Epäyhtälö, kaksi riippumatonta ryhmää (Fisherin tarkka testi) Vaihtoehdot: Tarkka jakauma Analyysi: A priori: Laske tarvittava otoskoko Syöte: Häntä = Kaksi Suhde p1 = 0,30 Suhde p2 = 0,60 α err todennäköisyys = 0,05 Teho (1-β virhe todennäköinen) = 0,80 Jakosuhde N2/N1 = 1 Lähtö: Otoskokoryhmä 1 = 48 Otoskokoryhmä 2 = 48 Näytteen kokonaiskoko = 96 Todellinen teho = 0,8004595 Todellinen α = 0,029091

TUTKIMUSTULOSTEN MAHDOLLINEN MERKITYS: Kortikosteroidien/C-vitamiinin, tiamiinin yhdistelmästä saatujen rohkaisevien alustavien tietojen perusteella odotamme, että tämän tutkimuksen tulokset selventävät (spekuloidun) interventioon liittyvän hyödyn taustalla olevia tärkeitä mekanismeja.