Витамин С, стероиды и тиамин, церебральная ауторегуляция и функциональные результаты при септическом шоке (CORVICTES-ΥΜ)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ Септическая энцефалопатия является серьезным осложнением сепсиса/септического шока. В посмертных образцах головного мозга человека были описаны две формы повреждения нейронов, а именно рассеянные ишемические поражения и диффузное повреждение. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что церебральная ауторегуляция нарушена у пациентов с септическим шоком, и это может сделать центральную нервную систему более уязвимой для прямого ишемического повреждения, особенно во время эпизодов гипотензии. Ближняя инфракрасная спектроскопия (NIRS) представляет собой признанный метод неинвазивной оценки церебральной ауторегуляции и обеспечивает возможность полуколичественной оценки регионарного мозгового кровотока.

В контексте многоцентрового рандомизированного клинического исследования (РКИ), оценивающего влияние стероидов и антиоксидантов на исход септического шока, мы стремимся оценить церебральную ауторегуляцию и перфузию лобной коры с помощью NIRS у пациентов, которые будут зачислены в 25-местный интенсивный курс. отделение интенсивной терапии (ICU) больницы Evaggelismos, Афины, Греция.

Обоснование основного исследования основано на следующих фактах: большое количество экспериментальных данных продемонстрировало, что как кортикостероиды, так и внутривенное введение витамина С снижают активацию ядерного фактора каппа-бета (NFƘB), тем самым ослабляя высвобождение провоспалительных медиаторов. Это может привести к снижению проницаемости эндотелия и улучшению макроциркуляторного кровотока, а также к увеличению высвобождения эндогенных катехоламинов и усилению вазопрессорной чувствительности. Кроме того, комбинированное ослабление системного воспалительного ответа, снижение сосудистой утечки и улучшение макроциркуляторного кровотока могут частично способствовать сохранению церебральной ауторегуляции и эффективной региональной перфузии головного мозга. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что тиамин может оказывать нейропротекторное действие при тяжелых шоковых состояниях.

Относительно обоснования и гипотез текущего подисследования: последние данные наблюдений позволяют предположить, что нарушение церебральной ауторегуляции независимо связано с 3-месячной смертностью у пациентов с септическим шоком. Таким образом, текущий проект направлен на проверку следующих гипотез: 1) вмешательство стероидов/витамина С/тиамина может привести к ослаблению связанных с септическим шоком нарушений церебральной ауторегуляции; и 2) повышенная частота интактной церебральной ауторегуляции в группе вмешательства может привести к большему количеству дней без неврологической недостаточности и дней без ИВЛ в течение 60-дневного наблюдения; улучшенная выживаемость до выписки из стационара с хорошим функциональным исходом; и лучшие результаты, связанные со здоровьем, о которых сообщают пациенты, при последующем наблюдении в течение 90 дней.

МЕТОДЫ

Мониторинг NIRS будет применяться в течение 60 минут при 2 уровнях среднего артериального давления (САД, то есть 65-70 мм рт.ст. и 95-100 мм рт.ст.) в течение 24-30 часов, а также в течение 48-54 часов и 72-78 часов после постановки диагноза. септического шока. Ауторегуляция будет оцениваться с использованием значений индекса оксигенации тканей и одновременно зарегистрированных значений MAP в регрессионном анализе и будет считаться адекватной, если соответствующий коэффициент корреляции Пирсона ниже 0,3. Мозговой кровоток оценивают путем определения индекса кровотока после болюсной инъекции 5 мг индоцианина зеленого.

Пациенты будут рандомизированы в экспериментальную или контрольную группу в подгруппах по 4 человека с использованием программного обеспечения «Research Randomizer», версия 4 (https://www.randomizer.org/). Дополнительное вмешательство: В соответствии с основным протоколом исследования, одобренным Институциональным наблюдательным советом (IRB; т.е. Научным советом) больницы Evaggelismos, Афины, Греция, дополнительное вмешательство будет включать следующее:

Гидрокортизон: Гидрокортизон 50 мг начальный/однократный болюс (шприц 5 мл, содержащий 50 мг гидрокортизона в физиологическом растворе), с последующей 24-часовой непрерывной инфузией 200 мг/день в течение 4 дней. Суточная доза гидрокортизона 200 мг будет разбавлена ​​в 50 или 100 мл пакете физиологического раствора.

Гидрокортизон-плацебо будет поставляться в виде идентичного шприца/пакета на 50 или 100 мл физиологического раствора.

Витамин С: Витамин С предоставляется производителем в виде флакона объемом 50 мл с концентрацией 500 мг/мл. Три (3) мл раствора витамина С будут разбавлены в пакете 50 или 100 мл физиологического раствора (1500 мг витамина С в пакете 50 мл), который затем будет введен в течение 1 часа. Пакет будет помечен аптечной командой исследования как «витамин С». Схема дозирования составляет 1500 мг каждые 6 часов в течение 4 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии.

Плацебо с витамином С будет состоять из идентичного пакета с 50 или 100 мл физиологического раствора (но без витамина С) и будет помечено как витамин С. Плацебо будет вливаться в течение 60 минут в соответствии с инструкциями по вливанию активного витамина.

Тиамин: так как у большого процента пациентов с сепсисом наблюдается дефицит тиамина, пациенты будут получать тиамин внутривенно по 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней или до выписки из отделения интенсивной терапии. Тиамин также является кофактором метаболизма оксалатов (побочный продукт метаболизма витамина С), при этом дефицит тиамина увеличивает уровень оксалатов. Для упрощения протокола исследования и группа вмешательства, и контрольная группа будут получать тиамин.

Критерии включения и исключения из исследования подробно описаны в соответствующих подразделах.

ДОКУМЕНТАЦИЯ И НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТОМ

Мониторинг пациентов в течение первых 10 дней после рандомизации будет включать: 1) определение и регистрацию параметров гемодинамики и гемодинамического обеспечения, газов крови и водного баланса за предшествующие сутки, а также лактата артериальной крови и центральной венозной сатурации кислорода; 2) забор крови через 24, 48 и 72 часа и 7 дней после рандомизации для определения концентрации цитокинов; 3) результаты ежедневных плановых лабораторных исследований и данные о назначенном лечении; 4) будут регистрироваться результаты 4-х ежедневных (1/6 часов) измерений уровня глюкозы в крови и анализироваться частота гипергликемии (определяемая как уровень глюкозы в крови более 200 мг/дл); 5) Ежедневный расчет шкалы оценки последовательной органной дисфункции; 6) источник инфекции, результаты посевов крови и других биологических образцов, а также антибиотикограммы.

Время до первого прекращения поддержки вазопрессорами также будет задокументировано. Последующее наблюдение до 60-го дня после реанимации будет включать дни без органной недостаточности и дни без ИВЛ. Наконец, будут зарегистрированы продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, дата выписки из больницы, а также заболеваемость и осложнения / нежелательные явления во время пребывания в больнице.

Протокол управления ICU:

Все пациенты с сепсисом, включенные в это исследование, будут лечиться с помощью стандартизированного подхода, который будет включать:

1. Эмпирическое лечение не менее чем 2 антибиотиками широкого спектра действия; лечение антибиотиками будет деэскалировано в соответствии с микробиологическими данными и клиническим улучшением
2. Консервативная стратегия управления жидкостью
3. Стратегия защитной вентиляции легких
4. Ограниченное использование седативных средств согласно соответствующим руководствам
5. Энтеральное питание, которое будет начато через 24 часа после поступления в ОИТ.
6. Профилактика тромбоза глубоких вен профилактика как эноксапарином (или гепарином у пациентов с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин), так и последовательным компрессионным/декомпрессионным трикотажем
7. Допустимая гипергликемия (т.е. уровень глюкозы в крови 150-200 мг/дл)

Показатели результатов исследования подробно описаны в специальном подразделе.

Расчет размера выборки. Ранее сообщалось, что частота нарушений церебральной ауторегуляции составляет примерно 60% на 2-й день после постановки диагноза сепсис/септический шок (3). Обнаружение связанного с исследованием уменьшения вдвое вышеупомянутой пропорции со значением альфа 0,05 и мощностью 0,80 потребовало бы регистрации 96 пациентов. Поскольку мы предполагаем, что в рамках многоцентрового РКИ по стероидам, витамину С и тиамину в больнице Evagglismos будет зачислено не менее 100 пациентов, мы также предлагаем целевую регистрацию 100 пациентов для текущего подисследования.

G Power 3.1.9.2 Точные пропорции: Неравенство, две независимые группы (точный критерий Фишера) Варианты: Точное распределение Анализ: Априори: Вычисление требуемого размера выборки Вероятность = 0,05 Мощность (1-β вероятность ошибки) = 0,80 Коэффициент распределения N2/N1 = 1 Выход: Группа размера выборки 1 = 48 Группа размера выборки 2 = 48 Общий объем выборки = 96 Фактическая мощность = 0,8004595 Фактическая α = 0,0290919

ВОЗМОЖНОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ: Принимая во внимание обнадеживающие предварительные данные о комбинации кортикостероидов/витамина С и тиамина, мы ожидаем, что результаты текущего исследования дополнительно прояснят важные механизмы, лежащие в основе (предполагаемой) пользы, связанной с вмешательством.