Vitamina C, esteroides y tiamina, autorregulación cerebral y resultado funcional en el shock séptico (CORVICTES-ΥΜ)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN La encefalopatía séptica es una complicación grave de la sepsis/shock séptico. En muestras de cerebro humano post mortem, se han descrito dos formas de lesión neuroaxonal, a saber, lesiones isquémicas dispersas y lesión difusa. La evidencia previa sugiere que la autorregulación cerebral está alterada en pacientes con shock séptico, y esto puede hacer que el sistema nervioso central sea más vulnerable al daño isquémico directo, especialmente durante los episodios de hipotensión. La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) constituye un método establecido de evaluación no invasiva de la autorregulación cerebral y proporciona la capacidad de evaluación semicuantitativa del flujo sanguíneo cerebral regional.

En el contexto de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico que evalúa el efecto de los esteroides y los antioxidantes en el resultado del shock séptico, nuestro objetivo es evaluar la autorregulación cerebral y la perfusión de la corteza frontal mediante NIRS en pacientes que se inscribirán en el programa intensivo de 25 camas. unidad de cuidados intensivos (UCI) del Hospital Evaggelismos, Atenas, Grecia.

La justificación del estudio principal se basa en los siguientes hechos: una gran cantidad de datos experimentales ha demostrado que tanto los corticosteroides como la vitamina C intravenosa reducen la activación del factor nuclear kappa beta (NFƘB), lo que atenúa la liberación de mediadores proinflamatorios. Esto puede dar como resultado una permeabilidad endotelial reducida y un flujo macrocirculatorio mejorado, y un aumento de la liberación de catecolaminas endógenas y una respuesta vasopresora mejorada. Además, una atenuación combinada de la respuesta inflamatoria sistémica, una fuga vascular reducida y un flujo macrocirculatorio mejorado pueden contribuir en parte a la preservación de la autorregulación cerebral y la perfusión cerebral regional efectiva. Además, la evidencia reciente sugiere que la tiamina puede ser neuroprotectora en estados de shock severos.

Con respecto a la justificación y las hipótesis del subestudio actual: Los datos observacionales recientes sugieren que la autorregulación cerebral alterada se asocia de forma independiente con la mortalidad a los 3 meses en pacientes con shock séptico. Por lo tanto, el proyecto actual tiene como objetivo probar las siguientes hipótesis: 1) La intervención de esteroides/vitamina C/tiamina puede resultar en la atenuación del deterioro asociado al choque séptico en la autorregulación cerebral; y 2) la mayor frecuencia de autorregulación cerebral intacta en el grupo de intervención puede resultar en más días libres de insuficiencia neurológica y días libres de ventilador durante un seguimiento de 60 días; mejor supervivencia al alta hospitalaria con buen resultado funcional; y mejores resultados relacionados con la salud informados por los pacientes a los 90 días de seguimiento.

MÉTODOS

La monitorización NIRS se aplicará durante 60 min a 2 niveles de presión arterial media (PAM; es decir, 65-70 mmHg y 95-100 mmHg) dentro de las 24-30 horas, y dentro de las 48-54 horas y 72-78 horas después del diagnóstico del shock séptico. La autorregulación se evaluará utilizando los valores del índice de oxigenación tisular y los valores de MAP registrados simultáneamente en un análisis de regresión y se considerará adecuada si el coeficiente de correlación de Pearson pertinente es inferior a 0,3. El flujo sanguíneo cerebral se evaluará mediante la determinación del índice de flujo sanguíneo después de la inyección en bolo de 5 mg de verde de indocianina.

Los pacientes serán asignados al azar al grupo de intervención o control en subgrupos de 4 utilizando el software "Research Randomizer", versión 4 (https://www.randomizer.org/). Intervención del subestudio: De acuerdo con el protocolo del estudio principal aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB; es decir, el Consejo Científico) del Hospital Evaggelismos, Atenas, Grecia, la intervención del subestudio comprenderá lo siguiente:

Hidrocortisona: 50 mg de hidrocortisona en bolo inicial/único (jeringa de 5 ml que contiene 50 mg de hidrocortisona en solución salina normal), seguida de una infusión continua de 24 horas de 200 mg/día durante 4 días. La dosis diaria de hidrocortisona de 200 mg se diluirá en una bolsa de 50 o 100 ml de solución salina normal.

El placebo de hidrocortisona se proporcionará en una jeringa idéntica/bolsa de 50 o 100 ml de solución salina normal.

Vitamina C: el fabricante proporciona vitamina C en viales de 50 ml a una concentración de 500 mg/ml. Se diluirán tres (3) ml de la solución de vitamina C en una bolsa de 50 o 100 ml de solución salina normal (1500 mg de vitamina C en una bolsa de 50 ml) que luego se infundirán durante 1 hora. El equipo de farmacia del estudio etiquetará la bolsa como "vitamina C". El esquema de dosificación es de 1500 mg cada 6 horas durante 4 días o hasta el alta de la UCI.

El placebo de vitamina C consistirá en una bolsa idéntica de 50 o 100 ml de solución salina normal (pero sin vitamina C) y se etiquetará como vitamina C. El placebo se infundirá durante 60 minutos según las instrucciones de infusión de la vitamina activa.

Tiamina: Como se ha demostrado que un alto porcentaje de pacientes sépticos tienen deficiencia de tiamina, los pacientes recibirán 200 mg de tiamina por vía intravenosa cada 12 horas durante 4 días o hasta el alta de la UCI. La tiamina también es un cofactor para el metabolismo del oxalato (un subproducto del metabolismo de la vitamina C), y la deficiencia de tiamina aumenta los niveles de oxalato. Para simplificar el protocolo del estudio, tanto el grupo de intervención como el de control recibirán tiamina.

Los criterios de inclusión y exclusión del estudio se detallan en las subsecciones dedicadas.

DOCUMENTACIÓN Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE

El seguimiento de los pacientes durante los primeros 10 días posteriores a la aleatorización incluirá: 1) Determinación y registro de los parámetros hemodinámicos y soporte hemodinámico, gases sanguíneos y balance de líquidos durante las 24 horas anteriores, así como el lactato en sangre arterial y la saturación venosa central de oxígeno; 2) Muestreo de sangre a las 24, 48 y 72 horas y 7 días después de la aleatorización para determinación de concentraciones de citoquinas; 3) Los resultados de las investigaciones de laboratorio rutinarias diarias y los datos del tratamiento prescrito; 4) se registrarán los resultados de 4 mediciones diarias (1/6 horas) de glucosa en sangre y se analizará la incidencia de hiperglucemia (definida como glucosa en sangre superior a 200 mg/dL); 5) Cálculo diario de la puntuación de evaluación secuencial de disfunción orgánica; y 6) La fuente de la infección, los resultados de hemocultivos y otros cultivos de muestras biológicas, y los antibiogramas.

También se documentará el tiempo hasta el primer cese del soporte vasopresor. El seguimiento hasta el día 60 posterior a la reanimación incluirá días sin insuficiencia orgánica y días sin ventilador. Finalmente, se registrará el tiempo de estancia en UCI, la fecha de alta hospitalaria y la morbilidad y complicaciones/eventos adversos durante la estancia hospitalaria.

Protocolo de manejo de la UCI:

Todos los pacientes sépticos inscritos en este estudio serán manejados mediante un enfoque estandarizado que comprenderá:

1. Tratamiento empírico con al menos 2 antibióticos de amplio espectro; se desescalará tratamiento antibiótico según datos microbiológicos y mejoría clínica
2. Una estrategia conservadora de manejo de fluidos
3. Una estrategia de ventilación protectora de los pulmones
4. Uso limitado de agentes sedantes de acuerdo con las guías pertinentes
5. Nutrición enteral que se iniciará a las 24 horas del ingreso en UCI
6. Profilaxis contra la trombosis venosa profunda profilaxis con enoxaparina (o heparina en pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min) y medias de compresión/descompresión secuencial
7. Hiperglucemia permisiva (es decir, glucosa en sangre de 150-200 mg/dl)

Las medidas de resultado del estudio se detallan en la subsección dedicada.

Cálculo del tamaño de la muestra: La frecuencia informada anteriormente de alteración de la autorregulación cerebral es de aproximadamente el 60 % en el día 2 después del diagnóstico de sepsis/shock séptico (3). La detección de una reducción a la mitad relacionada con la intervención del estudio de la proporción antes mencionada con un valor alfa de 0,05 y una potencia de 0,80 requeriría la inscripción de 96 pacientes. Dado que estimamos que al menos 100 pacientes se inscribirán en el hospital Evagglismos en el contexto del ECA multicéntrico de esteroides, vitamina C y tiamina, también proponemos una inscripción objetivo de 100 pacientes para el subestudio actual.

G Potencia 3.1.9.2 Exacto - Proporciones: Desigualdad, dos grupos independientes (prueba exacta de Fisher) Opciones: Distribución exacta Análisis: A priori: Calcular el tamaño de muestra requerido Entrada: Cola(s) = Dos Proporción p1 = 0,30 Proporción p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Potencia (1-β err prob) = 0,80 Relación de asignación N2/N1 = 1 Salida: Grupo de tamaño de muestra 1 = 48 Grupo de tamaño de muestra 2 = 48 Tamaño de muestra total = 96 Potencia real = 0,8004595 α real = 0,0290919

POSIBLE IMPORTANCIA DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO: En vista de los alentadores datos preliminares sobre la combinación de corticosteroides/vitamina C, tiamina, esperamos que los resultados del presente estudio eluciden aún más los mecanismos importantes que subyacen al (especulado) beneficio relacionado con la intervención.