Vitamin C, steroider og tiamin, og cerebral autoregulering og funksjonelt utfall ved septisk sjokk (CORVICTES-ΥΜ)

BAKGRUNN OG RASJON Septisk encefalopati er en alvorlig komplikasjon av sepsis/septisk sjokk. I postmortem, humane hjerneprøver, har to former for nevraksonal skade blitt beskrevet, nemlig spredte iskemiske lesjoner og diffus skade. Tidligere bevis tyder på at cerebral autoregulering er svekket hos pasienter med septisk sjokk, og dette kan gjøre sentralnervesystemet mer sårbart for direkte iskemisk skade, spesielt under episoder med hypotensjon. Nær-infrarød spektroskopi (NIRS) utgjør en etablert metode for ikke-invasiv vurdering av cerebral autoregulering og gir mulighet for semikvantitativ vurdering av regional cerebral blodstrøm.

I sammenheng med en multisenter randomisert klinisk studie (RCT) som evaluerer effekten av steroider og antioksidanter på utfallet av septisk sjokk, tar vi sikte på å vurdere cerebral autoregulering og frontal cortex perfusjon ved bruk av NIRS hos pasienter som vil bli registrert i 25-sengs intensiven. omsorgsenhet (ICU) ved Evaggelismos Hospital, Athen, Hellas.

Begrunnelsen for hovedstudien er basert på følgende fakta: En stor mengde eksperimentelle data har vist at både kortikosteroider og intravenøst ​​vitamin C reduserer aktiveringen av nukleær faktor kappa beta (NFƘB), og dermed demper frigjøringen av pro-inflammatoriske mediatorer. Dette kan resultere i redusert endotelial permeabilitet og forbedret makrosirkulasjonsstrøm, og forsterket frigjøring av endogene katekolaminer og økt vasopressorrespons. Videre kan en kombinert demping av den systemiske inflammatoriske responsen, redusert vaskulær lekkasje og forbedret makrosirkulasjonsstrøm delvis bidra til bevaring av cerebral autoregulering og effektiv, regional hjerneperfusjon. I tillegg tyder nyere bevis på at tiamin kan være nevrobeskyttende i alvorlige sjokktilstander.

Når det gjelder begrunnelsen og hypotesene til den nåværende delstudien: Nyere observasjonsdata tyder på at nedsatt cerebral autoregulering er uavhengig assosiert med 3-måneders dødelighet hos pasienter med septisk sjokk. Derfor tar det nåværende prosjektet sikte på å teste følgende hypoteser: 1) Intervensjonen med steroider/vitamin C/tiamin kan resultere i demping av den septiske sjokk-assosierte svekkelsen i cerebral autoregulering; og 2) Den økte frekvensen av intakt cerebral autoregulering i intervensjonsgruppen kan resultere i flere nevrologiske sviktfrie dager og respiratorfrie dager i løpet av en 60-dagers oppfølging; forbedret overlevelse til sykehusutskrivning med godt funksjonelt resultat; og bedre pasientrapporterte helserelaterte utfall ved 90-dagers oppfølging.

METODER

NIRS-overvåking vil bli brukt i 60 minutter ved 2 nivåer av gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP; dvs. 65-70 mmHg og 95-100 mmHg) innen 24-30 timer, og innen 48-54 timer og 72-78 timer etter diagnosen av det septiske sjokket. Autoregulering vil bli vurdert ved å bruke vevsoksygeneringsindeksverdier og samtidig registrerte MAP-verdier i en regresjonsanalyse og vil anses som tilstrekkelig hvis den relevante Pearson-korrelasjonskoeffisienten er lavere enn 0,3. Cerebral blodstrøm vil bli vurdert ved bestemmelse av blodstrømindeksen etter bolusinjeksjon av 5 mg indocyaningrønt.

Pasienter vil bli randomisert til intervensjons- eller kontrollgruppen i undergrupper på 4 ved å bruke "Research Randomizer"-programvaren, versjon 4 (https://www.randomizer.org/). Delstudieintervensjon: I samsvar med hovedstudieprotokollen godkjent av Institutional Review Board (IRB; dvs. Scientific Council) ved Evaggelismos Hospital, Athen, Hellas, vil delstudieintervensjonen omfatte følgende:

Hydrokortison: Hydrokortison 50 mg initial/enkelt bolus (5 ml sprøyte som inneholder 50 mg hydrokortison i vanlig saltvann), etterfulgt av en 24-timers kontinuerlig infusjon på 200 mg/dag i 4 dager. Den daglige hydrokortisondosen på 200 mg vil fortynnes i en 50 eller 100 ml pose med vanlig saltvann.

Hydrokortison placebo vil bli gitt som en identisk sprøyte/50 eller 100 ml pose med vanlig saltvann.

Vitamin C: Vitamin C leveres av produsenten som et 50 ml hetteglass med en konsentrasjon på 500 mg/ml. Tre (3) ml av vitamin C-løsningen vil bli fortynnet i en 50 eller 100 ml pose med vanlig saltvann (1500 mg vitamin C i en 50 ml-pose) som deretter infunderes i løpet av 1 time. Posen vil bli merket av studiens apotekteam som "vitamin C". Doseringsskjemaet er 1500 mg hver 6. time i 4 dager eller frem til utskrivning fra intensivavdelingen.

Vitamin C placebo vil bestå av en identisk pose med 50 eller 100 ml vanlig saltvann (men uten vitamin C) og vil bli merket med vitamin C. Placebo vil bli infundert over 60 minutter i henhold til infusjonsinstruksjonene for det aktive vitaminet.

Tiamin: Ettersom en høy prosentandel av septiske pasienter har vist seg å ha tiaminmangel, vil pasienter få intravenøs tiamin 200 mg hver 12. time i 4 dager eller frem til ICU-utskrivning. Tiamin er også en kofaktor for metabolismen av oksalat (et biprodukt av vitamin C-metabolismen), med tiaminmangel som øker oksalatnivået. For å forenkle studieprotokollen vil både intervensjonen og kontrollgruppen motta tiamin.

Inkluderings- og eksklusjonskriteriene for studien er detaljert beskrevet i de dedikerte underavsnittene.

DOKUMENTASJON OG PASIENTOPPFØLGING

Overvåking av pasienter i løpet av de første 10 dagene etter randomisering vil omfatte: 1) Bestemmelse og registrering av hemodynamiske parametere og hemodynamisk støtte, blodgasser og væskebalanse over de foregående 24 timer samt arteriell blodlaktat og sentralvenøs oksygenmetning; 2) Blodprøvetaking 24, 48 og 72 timer og 7 dager etter randomisering for bestemmelse av cytokinkonsentrasjoner; 3) Daglige, rutinemessige laboratorieundersøkelsers resultater og foreskrevne behandlingsdata; 4) resultatene av 4 daglige (1/6 timer) blodsukkermålinger vil bli registrert og forekomsten av hyperglykemi (definert som blodsukker over 200 mg/dL) vil bli analysert; 5) Daglig beregning av sekvensiell organdysfunksjonsscore; og 6) Kilden til infeksjonen, resultatene av blodkulturer og andre biologiske prøvekulturer, og antibiogrammene.

Tiden til første opphør av vasopressorstøtte vil også bli dokumentert. Oppfølging frem til dag 60 etter gjenopplivning vil inkludere organsviktfrie dager og respiratorfrie dager. Til slutt vil ICU-oppholdet, utskrivningsdatoen og sykelighet og komplikasjoner/uønskede hendelser under sykehusopphold bli registrert.

ICU-administrasjonsprotokoll:

Alle septiske pasienter som er registrert i denne studien vil bli administrert av en standardisert tilnærming som vil omfatte:

1. Empirisk behandling med minst 2 bredspektrede antibiotika; antibiotikabehandling vil bli deeskalert i henhold til mikrobiologiske data og klinisk forbedring
2. En konservativ strategi for væskehåndtering
3. En lungebeskyttende ventilasjonsstrategi
4. Begrenset bruk av beroligende midler i henhold til relevante retningslinjer
5. Enteral ernæring som startes 24 timer etter innleggelse på intensivavdelingen
6. Profylakse mot dyp venetromboseprofylakse med både enoksaparin (eller heparin hos pasienter med beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) og sekvensielle kompresjons-/dekompresjonsstrømper
7. Permissiv hyperglykemi (dvs. blodsukker på 150-200 mg/dL)

Målene for studiens utfall er detaljert i det dedikerte underavsnittet.

Prøvestørrelsesberegning: Tidligere rapportert frekvens av nedsatt cerebral autoregulering er ca. 60 % på dag 2 etter diagnosen sepsis/septisk sjokk (3). Påvisning av en studieintervensjonsrelatert halvering av den nevnte andelen med en alfaverdi på 0,05 og en potens på 0,80 ville kreve innrullering av 96 pasienter. Ettersom vi anslår at minst 100 pasienter vil bli registrert ved Evagglismos sykehus i sammenheng med steroidene - vitamin C - tiamin multisenter RCT, foreslår vi også en målregistrering på 100 pasienter for den nåværende delstudien.

G Power 3.1.9.2 Nøyaktig - Proporsjoner: Ulikhet, to uavhengige grupper (Fishers eksakte test) Alternativer: Nøyaktig fordeling Analyse: A priori: Beregn nødvendig prøvestørrelse Input: Hale(r) = To Proporsjon p1 = 0,30 Andel p2 = 0,60 α feil sannsynlig = 0,05 Effekt (1-β feil sannsynlig) = 0,80 Tildelingsforhold N2/N1 = 1 Utgang: Prøvestørrelse gruppe 1 = 48 Prøvestørrelse gruppe 2 = 48 Total prøvestørrelse = 96 Faktisk effekt = 0,8004595 Faktisk α = 0,0290919

MULIG BETYDNING AV STUDIERESULTATER: I lys av oppmuntrende foreløpige data om kombinasjonen av kortikosteroider/vitamin C, tiamin, forventer vi at resultatene av den nåværende studien vil ytterligere belyse viktige mekanismer som ligger til grunn for den (spekulerte) intervensjonsrelaterte fordelen.