Vitamine C, steroïden en thiamine, en cerebrale autoregulatie en functioneel resultaat bij septische shock (CORVICTES-ΥΜ)

ACHTERGROND EN RATIONALE Septische encefalopathie is een ernstige complicatie van sepsis/septische shock. In postmortale monsters van menselijke hersenen zijn twee vormen van neuraxonaal letsel beschreven, namelijk verspreide ischemische laesies en diffuus letsel. Eerder bewijs suggereert dat de cerebrale autoregulatie is aangetast bij patiënten met septische shock, en dit kan het centrale zenuwstelsel kwetsbaarder maken voor directe ischemische schade, vooral tijdens episodes van hypotensie. Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) vormt een gevestigde methode voor niet-invasieve beoordeling van cerebrale autoregulatie en biedt de mogelijkheid van semikwantitatieve beoordeling van regionale cerebrale doorbloeding.

In de context van een multicenter gerandomiseerde klinische studie (RCT) die het effect van steroïden en antioxidanten op de uitkomst van septische shock evalueert, streven we ernaar de cerebrale autoregulatie en frontale cortexperfusie te beoordelen met behulp van NIRS bij patiënten die zullen worden opgenomen in de 25-bed intensieve zorgeenheid (ICU) van het Evaggelismos-ziekenhuis, Athene, Griekenland.

De grondgedachte van het hoofdonderzoek is gebaseerd op de volgende feiten: Een groot aantal experimentele gegevens heeft aangetoond dat zowel corticosteroïden als intraveneuze vitamine C de activering van nucleaire factor kappa beta (NFƘB) verminderen, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren wordt afgezwakt. Dit kan resulteren in verminderde endotheliale permeabiliteit en verbeterde macrocirculatoire stroom, en toename van de afgifte van endogene catecholamines en verbeterde vasopressorreactiviteit. Bovendien kan een gecombineerde verzwakking van de systemische ontstekingsreactie, verminderde vasculaire lekkage en verbeterde macrocirculatie gedeeltelijk bijdragen aan het behoud van cerebrale autoregulatie en effectieve, regionale hersenperfusie. Bovendien suggereert recent bewijs dat thiamine neuroprotectief kan zijn in ernstige shocktoestanden.

Met betrekking tot de grondgedachte en hypothesen van de huidige substudie: recente, observationele gegevens suggereren dat verminderde cerebrale autoregulatie onafhankelijk geassocieerd is met sterfte na 3 maanden bij patiënten met septische shock. Daarom heeft het huidige project tot doel de volgende hypothesen te testen: 1) De steroïden/vitamine C/thiamine-interventie kan resulteren in verzwakking van de septische shock-geassocieerde stoornis in cerebrale autoregulatie; en 2) De verhoogde frequentie van intacte cerebrale autoregulatie in de interventiegroep kan resulteren in meer dagen zonder neurologisch falen en dagen zonder beademing tijdens een follow-up van 60 dagen; verbeterde overleving tot ontslag uit het ziekenhuis met goed functioneel resultaat; en betere door de patiënt gerapporteerde gezondheidsgerelateerde resultaten na 90 dagen follow-up.

METHODEN

NIRS-bewaking wordt toegepast gedurende 60 minuten op 2 niveaus van gemiddelde arteriële druk (MAP; dwz 65-70 mmHg en 95-100 mmHg) binnen 24-30 uur en binnen 48-54 uur en 72-78 uur na de diagnose van de septische shock. Autoregulatie zal worden beoordeeld door gebruik te maken van weefseloxygenatie-indexwaarden en gelijktijdig geregistreerde MAP-waarden in een regressieanalyse en zal als adequaat worden beschouwd als de relevante Pearson-correlatiecoëfficiënt lager is dan 0,3. De cerebrale doorbloeding wordt beoordeeld door bepaling van de bloedstroomindex na een bolusinjectie van 5 mg indocyaninegroen.

Patiënten worden gerandomiseerd naar de interventie- of controlegroep in subgroepen van 4 met behulp van de "Research Randomizer"-software, versie 4 (https://www.randomizer.org/). Substudie-interventie: In overeenstemming met het hoofdonderzoeksprotocol zoals goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB; dwz de Wetenschappelijke Raad) van het Evaggelismos-ziekenhuis, Athene, Griekenland, zal de substudie-interventie het volgende omvatten:

Hydrocortison: Hydrocortison 50 mg initiële/enkele bolus (spuit van 5 ml met 50 mg hydrocortison in normale zoutoplossing), gevolgd door een 24-uurs continu infuus van 200 mg/dag gedurende 4 dagen. De dagelijkse dosis hydrocortison van 200 mg wordt verdund in een zak met normale zoutoplossing van 50 of 100 ml.

Hydrocortison-placebo wordt geleverd als een identieke spuit/zak van 50 of 100 ml normale zoutoplossing.

Vitamine C: Vitamine C wordt door de fabrikant geleverd als een injectieflacon van 50 ml met een concentratie van 500 mg/ml. Drie (3) ml van de vitamine C-oplossing wordt verdund in een zak van 50 of 100 ml normale zoutoplossing (1500 mg vitamine C in een zak van 50 ml) die vervolgens gedurende 1 uur wordt geïnfundeerd. De zak zal door het apotheekteam van de studie worden geëtiketteerd als "vitamine C". Het doseringsschema is 1500 mg elke 6 uur gedurende 4 dagen of tot ontslag uit de IC.

Vitamine C-placebo bestaat uit een identieke zak met 50 of 100 ml normale zoutoplossing (maar zonder vitamine C) en wordt aangeduid met vitamine C. Placebo wordt gedurende 60 minuten geïnfundeerd volgens de infusie-instructies van de actieve vitamine.

Thiamine: aangezien is aangetoond dat een hoog percentage septische patiënten thiamine-deficiënt is, zullen patiënten intraveneuze thiamine 200 mg elke 12 uur krijgen gedurende 4 dagen of tot ontslag op de IC. Thiamine is ook een cofactor voor het metabolisme van oxalaat (een bijproduct van het vitamine C-metabolisme), waarbij thiaminedeficiëntie de oxalaatspiegels verhoogt. Om het onderzoeksprotocol te vereenvoudigen zullen zowel de interventie- als de controlegroep thiamine krijgen.

De inclusie- en exclusiecriteria voor de studie worden beschreven in de speciale subsecties.

DOCUMENTATIE EN PATIËNTOPVOLGING

Monitoring van patiënten gedurende de eerste 10 dagen na randomisatie omvat: 1) Bepaling en registratie van hemodynamische parameters en hemodynamische ondersteuning, bloedgassen en vochtbalans gedurende de voorgaande 24 uur, evenals arterieel bloedlactaat en centraal veneuze zuurstofverzadiging; 2) Bloedafname op 24, 48 en 72 uur en 7 dagen na randomisatie voor bepaling van cytokineconcentraties; 3) Resultaten van dagelijkse, routinematige laboratoriumonderzoeken en voorgeschreven behandelingsgegevens; 4) de resultaten van 4 dagelijkse (1/6 uur) bloedglucosemetingen worden geregistreerd en de incidentie van hyperglykemie (gedefinieerd als bloedglucose hoger dan 200 mg/dL) wordt geanalyseerd; 5) Dagelijkse berekening van de Sequential Organ Disfunction Assessment Score; en 6) De bron van de infectie, de resultaten van bloedkweken en andere biologische specimenkweken, en de antibiogrammen.

De tijd tot de eerste stopzetting van de vasopressorondersteuning zal ook worden gedocumenteerd. Follow-up tot dag 60 na reanimatie omvat dagen zonder orgaanfalen en dagen zonder beademing. Tot slot worden de verblijfsduur op de IC, de ontslagdatum uit het ziekenhuis en de morbiditeit en complicaties/bijwerkingen tijdens het ziekenhuisverblijf geregistreerd.

ICU-beheerprotocol:

Alle septische patiënten die deelnemen aan deze studie zullen worden behandeld volgens een gestandaardiseerde aanpak die bestaat uit:

1. Empirische behandeling met minimaal 2 breedspectrumantibiotica; behandeling met antibiotica zal worden gedeëscaleerd op basis van microbiologische gegevens en klinische verbetering
2. Een conservatieve strategie van vloeistofbeheer
3. Een longbeschermende beademingsstrategie
4. Beperkt gebruik van sedativa volgens relevante richtlijnen
5. Enterale voeding waarmee 24 uur na opname op de IC wordt gestart
6. Profylaxe tegen diepe veneuze trombose profylaxe met zowel enoxaparine (of heparine bij patiënten met een berekende creatinineklaring < 30 ml/min) als sequentiële compressie-/decompressiekousen
7. Permissieve hyperglycemie (dwz bloedglucose van 150-200 mg / dL)

De uitkomstmaten van het onderzoek worden beschreven in de speciale subsectie.

Berekening van de steekproefomvang: De eerder gerapporteerde frequentie van gestoorde cerebrale autoregulatie is ongeveer 60% op dag 2 na de diagnose sepsis/septische shock (3). De detectie van een studieinterventiegerelateerde halvering van de bovengenoemde proportie met een alfawaarde van 0,05 en een power van 0,80 zou de inschrijving van 96 patiënten vereisen. Aangezien we schatten dat ten minste 100 patiënten zullen worden ingeschreven in het Evagglismos-ziekenhuis in het kader van de steroïden - vitamine C - thiamine multicenter RCT, stellen we ook een beoogde inschrijving van 100 patiënten voor voor de huidige substudie.

G Macht 3.1.9.2 Exact - Verhoudingen: Ongelijkheid, twee onafhankelijke groepen (Fisher's exact test) Opties: Exacte verdeling Analyse: A priori: Bereken vereiste steekproefomvang Invoer: Staart(en) = Twee Aandeel p1 = 0,30 Aandeel p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Power (1-β err prob) = 0,80 Allocatieverhouding N2/N1 = 1 Uitvoer: Steekproefomvang groep 1 = 48 Steekproefomvang groep 2 = 48 Totale steekproefomvang = 96 Actueel vermogen = 0,8004595 Actueel α = 0,0290919

MOGELIJKE BETEKENIS VAN DE STUDIERESULTATEN: Met het oog op bemoedigende voorlopige gegevens over de combinatie corticosteroïden / vitamine C, thiamine, verwachten we dat de resultaten van de huidige studie belangrijke mechanismen die ten grondslag liggen aan het (gespecificeerde) interventiegerelateerde voordeel verder zullen ophelderen.