Vitamina C, steroidi e tiamina, autoregolazione cerebrale ed esiti funzionali nello shock settico (CORVICTES-ΥΜ)

CONTESTO E RAZIONALE L'encefalopatia settica è una grave complicanza della sepsi/shock settico. In post mortem, campioni di cervello umano, sono state descritte due forme di lesione neuroassonale, vale a dire lesioni ischemiche sparse e lesioni diffuse. Prove precedenti suggeriscono che l'autoregolazione cerebrale è compromessa nei pazienti con shock settico, e questo può rendere il sistema nervoso centrale più vulnerabile al danno ischemico diretto, specialmente durante gli episodi di ipotensione. La spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) costituisce un metodo consolidato di valutazione non invasiva dell'autoregolazione cerebrale e fornisce la capacità di valutazione semiquantitativa del flusso sanguigno cerebrale regionale.

Nel contesto di uno studio clinico randomizzato multicentrico (RCT) che valuta l'effetto di steroidi e antiossidanti sull'esito dello shock settico, miriamo a valutare l'autoregolazione cerebrale e la perfusione della corteccia frontale utilizzando NIRS in pazienti che saranno arruolati nel reparto intensivo a 25 letti unità di cura (ICU) dell'ospedale Evaggelismos, Atene, Grecia.

Il razionale dello studio principale si basa sui seguenti fatti: un'ampia mole di dati sperimentali ha dimostrato che sia i corticosteroidi che la vitamina C per via endovenosa riducono l'attivazione del fattore nucleare kappa beta (NFƘB), attenuando così il rilascio di mediatori pro-infiammatori. Ciò può comportare una ridotta permeabilità endoteliale e un miglioramento del flusso macrocircolatorio, un aumento del rilascio di catecolamine endogene e una maggiore risposta vasopressoria. Inoltre, un'attenuazione combinata della risposta infiammatoria sistemica, una ridotta perdita vascolare e un miglioramento del flusso macrocircolatorio possono in parte contribuire alla conservazione dell'autoregolazione cerebrale e di un'efficace perfusione cerebrale regionale. Inoltre, prove recenti suggeriscono che la tiamina può essere neuroprotettiva in stati di shock gravi.

Per quanto riguarda il razionale e le ipotesi dell'attuale sottostudio: recenti dati osservazionali suggeriscono che l'autoregolazione cerebrale compromessa è indipendentemente associata alla mortalità a 3 mesi nei pazienti con shock settico. Pertanto, l'attuale progetto mira a testare le seguenti ipotesi: 1) L'intervento di steroidi/vitamina C/tiamina può determinare l'attenuazione del danno associato allo shock settico nell'autoregolazione cerebrale; e 2) L'aumentata frequenza di autoregolazione cerebrale intatta nel gruppo di intervento può comportare più giorni liberi da insufficienza neurologica e giorni liberi da ventilazione durante un follow-up di 60 giorni; miglioramento della sopravvivenza alla dimissione dall'ospedale con buon esito funzionale; e migliori risultati relativi alla salute riferiti dal paziente al follow-up di 90 giorni.

METODI

Il monitoraggio NIRS verrà applicato per 60 minuti a 2 livelli di pressione arteriosa media (MAP; ovvero 65-70 mmHg e 95-100 mmHg) entro 24-30 ore ed entro 48-54 ore e 72-78 ore dopo la diagnosi dello shock settico. L'autoregolazione sarà valutata utilizzando i valori dell'indice di ossigenazione tissutale e i valori MAP registrati contemporaneamente in un'analisi di regressione e sarà considerata adeguata se il coefficiente di correlazione di Pearson pertinente è inferiore a 0,3. Il flusso sanguigno cerebrale sarà valutato mediante determinazione dell'indice di flusso sanguigno dopo l'iniezione in bolo di 5 mg di verde indocianina.

I pazienti saranno randomizzati all'intervento o al gruppo di controllo in sottogruppi di 4 utilizzando il software "Research Randomizer", versione 4 (https://www.randomizer.org/). Intervento del sottostudio: in conformità con il protocollo dello studio principale approvato dall'Institutional Review Board (IRB; ovvero il Consiglio scientifico) dell'ospedale Evaggelismos, Atene, Grecia, l'intervento del sottostudio comprenderà quanto segue:

Idrocortisone: Idrocortisone 50 mg in bolo iniziale/singolo (siringa da 5 ml contenente 50 mg di idrocortisone in soluzione fisiologica), seguito da un'infusione continua di 24 ore di 200 mg/die per 4 giorni. La dose giornaliera di idrocortisone di 200 mg sarà diluita in una sacca da 50 o 100 ml di soluzione fisiologica.

L'idrocortisone placebo verrà fornito come una siringa identica/sacchetto da 50 o 100 ml di soluzione fisiologica normale.

Vitamina C: la vitamina C è fornita dal produttore in un flaconcino da 50 ml a una concentrazione di 500 mg/ml. Tre (3) ml della soluzione di vitamina C verranno diluiti in una sacca da 50 o 100 ml di soluzione salina normale (1500 mg di vitamina C in una sacca da 50 ml) che verrà quindi infusa nell'arco di 1 ora. La borsa sarà etichettata dal team della farmacia dello studio come "vitamina C". Lo schema posologico è di 1500 mg ogni 6 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall'unità di terapia intensiva.

Il placebo di vitamina C consisterà in una sacca identica di 50 o 100 ml di soluzione salina normale (ma senza vitamina C) e sarà etichettato come vitamina C. Il placebo verrà infuso per 60 minuti secondo le istruzioni di infusione della vitamina attiva.

Tiamina: poiché è stato dimostrato che un'alta percentuale di pazienti settici è carente di tiamina, i pazienti riceveranno tiamina per via endovenosa 200 mg ogni 12 ore per 4 giorni o fino alla dimissione dall'ICU. La tiamina è anche un cofattore per il metabolismo dell'ossalato (un sottoprodotto del metabolismo della vitamina C), con carenza di tiamina che aumenta i livelli di ossalato. Per semplificare il protocollo dello studio, sia l'intervento che il gruppo di controllo riceveranno tiamina.

I criteri di inclusione ed esclusione dallo studio sono dettagliati nelle sottosezioni dedicate.

DOCUMENTAZIONE E FOLLOW-UP DEL PAZIENTE

Il monitoraggio dei pazienti nei primi 10 giorni dopo la randomizzazione includerà: 1) Determinazione e registrazione dei parametri emodinamici e del supporto emodinamico, dei gas ematici e dell'equilibrio dei fluidi nelle 24 ore precedenti, nonché del lattato nel sangue arterioso e della saturazione dell'ossigeno venoso centrale; 2) Prelievo di sangue a 24, 48 e 72 ore e 7 giorni dopo la randomizzazione per la determinazione delle concentrazioni di citochine; 3) Risultati delle indagini di laboratorio quotidiane e di routine e dati sui trattamenti prescritti; 4) verranno registrati i risultati di 4 misurazioni giornaliere (1/6 ore) della glicemia e verrà analizzata l'incidenza di iperglicemia (definita come glicemia superiore a 200 mg/dL); 5) Calcolo giornaliero del Sequential Organ Dysfunction Assessment Score; e 6) la fonte dell'infezione, i risultati delle emocolture e di altre colture di campioni biologici e gli antibiogrammi.

Verrà anche documentato il tempo alla prima cessazione del supporto vasopressore. Il follow-up fino al giorno 60 dopo la rianimazione includerà giorni senza insufficienza d'organo e giorni senza ventilazione. Infine, verranno registrati la durata della degenza in terapia intensiva, la data di dimissione dall'ospedale, la morbilità e le complicanze/eventi avversi durante la degenza ospedaliera.

Protocollo di gestione della terapia intensiva:

Tutti i pazienti settici arruolati in questo studio saranno gestiti da un approccio standardizzato che comprenderà:

1. Trattamento empirico con almeno 2 antibiotici ad ampio spettro; il trattamento antibiotico sarà ridotto in base ai dati microbiologici e al miglioramento clinico
2. Una strategia conservativa di gestione dei fluidi
3. Una strategia di ventilazione polmonare protettiva
4. Uso limitato di agenti sedativi secondo le linee guida pertinenti
5. Nutrizione enterale che verrà avviata 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva
6. Profilassi contro la trombosi venosa profonda profilassi sia con enoxaparina (o eparina nei pazienti con una clearance della creatinina calcolata < 30 ml/min) sia con calze a compressione/decompressione sequenziale
7. Iperglicemia permissiva (ossia, glicemia di 150-200 mg/dL)

Le misure dei risultati dello studio sono dettagliate nella sottosezione dedicata.

Calcolo della dimensione del campione: la frequenza precedentemente riportata di autoregolazione cerebrale compromessa è di circa il 60% il giorno 2 dopo la diagnosi di sepsi/shock settico (3). L'individuazione di un dimezzamento correlato all'intervento dello studio della suddetta proporzione con un valore alfa di 0,05 e una potenza di 0,80 richiederebbe l'arruolamento di 96 pazienti. Poiché stimiamo che almeno 100 pazienti saranno arruolati presso l'ospedale Evagglismos nel contesto dell'RCT multicentrico steroidi - vitamina C - tiamina, proponiamo anche un obiettivo di arruolamento di 100 pazienti per l'attuale sottostudio.

G Potenza 3.1.9.2 Esatto - Proporzioni: disuguaglianza, due gruppi indipendenti (test esatto di Fisher) Opzioni: distribuzione esatta Analisi: a priori: calcola la dimensione del campione richiesta Input: coda/e = due Proporzione p1 = 0,30 Proporzione p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Potenza (1-β err prob) = 0,80 Rapporto di allocazione N2/N1 = 1 Output: Dimensione del campione gruppo 1 = 48 Dimensione del campione gruppo 2 = 48 Dimensione totale del campione = 96 Potenza effettiva = 0,8004595 α effettiva = 0,0290919

POSSIBILE SIGNIFICATO DEI RISULTATI DELLO STUDIO: Alla luce degli incoraggianti dati preliminari sulla combinazione di corticosteroidi/vitamina C, tiamina, ci aspettiamo che i risultati dell'attuale studio chiariscano ulteriormente gli importanti meccanismi alla base del beneficio correlato all'intervento (ipotizzato).