C-vitamin, szteroidok és tiamin, valamint az agyi autoreguláció és a szeptikus sokk funkcionális eredménye (CORVICTES-ΥΜ)

HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS A szeptikus encephalopathia a szepszis/szeptikus sokk súlyos szövődménye. A posztmortem emberi agymintákban a neuraxonális sérülés két formáját írták le, nevezetesen a szétszórt ischaemiás elváltozásokat és a diffúz sérüléseket. Korábbi bizonyítékok arra utalnak, hogy a szeptikus sokkban szenvedő betegek agyi autoregulációja károsodott, és ez a központi idegrendszert sebezhetőbbé teheti a közvetlen ischaemiás károsodásokkal szemben, különösen hipotenziós epizódok idején. A közeli infravörös spektroszkópia (NIRS) az agyi autoreguláció noninvazív értékelésének bevált módszere, és lehetővé teszi a regionális agyi véráramlás szemikvantitatív értékelését.

A szteroidok és antioxidánsok szeptikus sokk kimenetelére kifejtett hatását értékelő multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat (RCT) keretében célunk az agyi autoreguláció és a frontális kéreg perfúzió NIRS segítségével történő felmérése olyan betegeknél, akiket a 25 ágyas intenzív osztályba vesznek. Evaggelismos Hospital, Athén, Görögország gondozási osztálya (ICU).

A fő vizsgálat indoklása a következő tényeken alapul: Kísérleti adatok nagy része igazolta, hogy mind a kortikoszteroidok, mind az intravénás C-vitamin csökkenti a nukleáris faktor kappa béta (NFƘB) aktivációját, ezáltal gyengíti a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulását. Ez csökkentheti az endothel permeabilitást és javulhat a makrokeringési áramlás, valamint fokozódhat az endogén katekolaminok felszabadulása és a vazopresszor válaszkészsége. Továbbá a szisztémás gyulladásos válasz együttes csillapítása, az érrendszeri szivárgás csökkenése és a makrocirkulációs áramlás javulása részben hozzájárulhat az agyi autoreguláció és a hatékony, regionális agyi perfúzió megőrzéséhez. Ezenkívül a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a tiamin neuroprotektív lehet súlyos sokkos állapotokban.

A jelen alvizsgálat indoklása és hipotézisei tekintetében: A legújabb megfigyelési adatok arra utalnak, hogy a károsodott agyi autoreguláció független összefüggésben áll a szeptikus sokkban szenvedő betegek 3 hónapos mortalitásával. Ezért a jelen projekt célja a következő hipotézisek tesztelése: 1) A szteroid/C-vitamin/tiamin beavatkozás az agyi autoreguláció szeptikus sokkkal összefüggő károsodásának mérséklését eredményezheti; és 2) Az intakt agyi autoreguláció megnövekedett gyakorisága az intervenciós csoportban több neurológiai hibamentes napot és lélegeztetőgépmentes napot eredményezhet a 60 napos követés során; javított túlélés a kórházi elbocsátásig jó funkcionális eredménnyel; és a betegek által jelentett jobb egészségi állapotú eredmények a 90 napos utánkövetés során.

MÓD

A NIRS monitorozást 24-30 órán belül, illetve 48-54 órán belül és 72-78 órán belül az átlagos artériás nyomás (MAP; 65-70 Hgmm és 95-100 Hgmm) 60 percig alkalmazzák. a szeptikus sokktól. Az autoregulációt a szöveti oxigenizációs indexértékek és az egyidejűleg rögzített MAP értékek felhasználásával kell értékelni egy regressziós elemzésben, és megfelelőnek tekintik, ha a vonatkozó Pearson-korrelációs együttható 0,3-nál alacsonyabb. Az agyi véráramlást a véráramlási index meghatározásával értékelik 5 mg indocianin zöld bolus injekciója után.

A betegeket a „Research Randomizer” szoftver 4-es verziójával (https://www.randomizer.org/) véletlenszerűen besorolják a beavatkozási vagy kontrollcsoportba 4 fős alcsoportokba. Részvizsgálati beavatkozás: Az athéni görögországi Evaggelismos Hospital Institutional Review Board (IRB, azaz Tudományos Tanács) által jóváhagyott fő vizsgálati protokollnak megfelelően az alvizsgálati beavatkozás a következőkből áll:

Hidrokortizon: 50 mg hidrokortizon kezdeti/egyszeri bólus (5 ml-es fecskendő, amely 50 mg hidrokortizont tartalmaz normál sóoldatban), majd 24 órás folyamatos infúzió 200 mg/nap 4 napon keresztül. A napi 200 mg-os hidrokortizon adagot 50 vagy 100 ml-es normál sóoldatban kell hígítani.

A hidrokortizon placebót azonos fecskendőben/50 vagy 100 ml-es zacskó normál sóoldatban szállítjuk.

C-vitamin: A C-vitamint a gyártó 50 ml-es injekciós üvegben biztosítja 500 mg/ml koncentrációban. Három (3) ml C-vitamin-oldatot hígítanak fel egy 50 vagy 100 ml-es zacskó normál sóoldatban (1500 mg C-vitamin egy 50 ml-es zacskóban), amelyet ezután 1 órán keresztül infundálnak. A táskát a tanulmány gyógyszertári csoportja "C-vitamin" címkével fogja ellátni. Az adagolási rend 1500 mg 6 óránként 4 napon keresztül, vagy az intenzív osztályról való elbocsátásig.

A C-vitamin-placebo egy azonos zacskóból áll, amely 50 vagy 100 ml-es normál sóoldatot tartalmaz (de C-vitamin nélkül), és C-vitamin jelölést kap. A placebót 60 percen keresztül adják be az aktív vitamin infúziós utasításai szerint.

Tiamin: Mivel a szeptikus betegek nagy százaléka tiaminhiányosnak bizonyult, a betegek 200 mg intravénás tiamint kapnak 12 óránként 4 napon keresztül, vagy az intenzív osztályon való elbocsátásig. A tiamin az oxalát (a C-vitamin metabolizmus mellékterméke) metabolizmusának kofaktora is, a tiaminhiány növeli az oxalátszintet. A vizsgálati protokoll egyszerűsítése érdekében mind a beavatkozás, mind a kontrollcsoport tiamint kap.

A vizsgálatba való felvételi és kizárási kritériumokat a külön alfejezetek részletezik.

DOKUMENTÁCIÓ ÉS BETEG NYOMON KÖVETÉS

A betegek monitorozása a randomizációt követő első 10 napban a következőket foglalja magában: 1) a hemodinamikai paraméterek és a hemodinamikai támogatás, a vérgázok és a folyadékháztartás, valamint az artériás vér laktát- és centrális vénás oxigénszaturációjának meghatározása és rögzítése az elmúlt 24 órában; 2) Vérmintavétel a randomizálás után 24, 48 és 72 órával és 7 nappal a citokinek koncentrációjának meghatározására; 3) napi, rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei és az előírt kezelési adatok; 4) napi 4 (1/6 órás) vércukormérés eredményét rögzítik, és elemzik a hiperglikémia (200 mg/dl feletti vércukorszint) előfordulását; 5) A szekvenciális szervi diszfunkció értékelési pontszámának napi számítása; és 6) a fertőzés forrása, a vértenyésztés és más biológiai minta tenyésztésének eredményei, valamint az antibiogramok.

A vazopresszor-támogatás első leállításáig eltelt időt is dokumentálni kell. Az újraélesztés 60. napig tartó követése szervi elégtelenség-mentes napokat és lélegeztetőgép-mentes napokat foglal magában. Végül rögzítésre kerül az intenzív osztályon való tartózkodás időtartama, a kórházi elbocsátás dátuma, valamint a kórházi tartózkodás alatti morbiditás és szövődmények/mellékhatások.

ICU felügyeleti protokoll:

A vizsgálatba bevont összes szeptikus beteget standardizált megközelítéssel kezelik, amely a következőket tartalmazza:

1. Empirikus kezelés legalább 2 széles spektrumú antibiotikummal; Az antibiotikumos kezelés a mikrobiológiai adatoknak és a klinikai javulásnak megfelelően deeskalációra kerül
2. A folyadékkezelés konzervatív stratégiája
3. Tüdővédő lélegeztetési stratégia
4. A nyugtató szerek korlátozott használata a vonatkozó irányelvek szerint
5. Enterális táplálás, amelyet az intenzív osztályra való felvétel után 24 órával kezdenek meg
6. Mélyvénás trombózis megelőzése enoxaparinnal (vagy heparinnal olyan betegeknél, akiknek számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és szekvenciális kompressziós/dekompressziós harisnyával
7. Megengedő hiperglikémia (azaz 150-200 mg/dl vércukorszint)

A tanulmányi eredmények mértékét a külön alfejezet részletezi.

Mintaméret számítása: Az agyi autoreguláció károsodásának korábban közölt gyakorisága körülbelül 60% a szepszis/szeptikus sokk diagnózisát követő 2. napon (3). A fent említett arány vizsgálati beavatkozással összefüggő felezésének kimutatása 0,05 alfa-értékkel és 0,80-as hatványértékkel 96 beteg felvételét tenné szükségessé. Mivel becsléseink szerint legalább 100 beteget vonnak be az Evagglismos kórházba a szteroid - C-vitamin - tiamin multicentrikus RCT összefüggésében, a jelenlegi részvizsgálatban 100 beteg felvételét is javasoljuk.

G Teljesítmény 3.1.9.2 Pontos - Arányok: Egyenlőtlenség, két független csoport (Fisher-féle egzakt teszt) Opciók: Pontos eloszlás Elemzés: A priori: A szükséges mintaméret kiszámítása Bemenet: Farok = Kettő arány p1 = 0,30 Arány p2 = 0,60 α hiba prob = 0,05 Teljesítmény (1-β hiba prob) = 0,80 Elosztási arány N2/N1 = 1 Kimenet: 1. mintaméret-csoport = 48 2. mintaméret-csoport = 48 Teljes mintaméret = 96 Tényleges teljesítmény = 0,8004595 Tényleges α = 0,029091

A VIZSGÁLATI EREDMÉNYEK LEHETSÉGES JELENTŐSÉGE: Tekintettel a kortikoszteroidok/C-vitamin, tiamin kombinációra vonatkozó biztató előzetes adatokra, arra számítunk, hogy a jelen vizsgálat eredményei tovább fogják világítani a (spekulált) beavatkozással összefüggő előnyök hátterében álló fontos mechanizmusokat.