Witamina C, sterydy i tiamina oraz autoregulacja mózgu i wyniki czynnościowe we wstrząsie septycznym (CORVICTES-ΥΜ)

TŁO I UZASADNIENIE Encefalopatia septyczna jest poważnym powikłaniem sepsy/wstrząsu septycznego. W pośmiertnych próbkach ludzkiego mózgu opisano dwie formy uszkodzenia neuronów, a mianowicie rozproszone zmiany niedokrwienne i rozproszone uszkodzenie. Wcześniejsze dowody sugerują, że autoregulacja mózgu jest upośledzona u pacjentów ze wstrząsem septycznym, co może sprawić, że ośrodkowy układ nerwowy będzie bardziej podatny na bezpośrednie uszkodzenie niedokrwienne, zwłaszcza podczas epizodów niedociśnienia. Spektroskopia w bliskiej podczerwieni (NIRS) jest uznaną metodą nieinwazyjnej oceny autoregulacji mózgowej i daje możliwość półilościowej oceny regionalnego mózgowego przepływu krwi.

W kontekście wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego (RCT) oceniającego wpływ steroidów i przeciwutleniaczy na wynik wstrząsu septycznego, naszym celem jest ocena autoregulacji mózgowej i perfuzji kory czołowej za pomocą NIRS u pacjentów, którzy zostaną włączeni do 25-łóżkowego intensywnego oddział opieki (OIOM) szpitala Evaggelismos, Ateny, Grecja.

Uzasadnienie głównego badania opiera się na następujących faktach: Wiele danych eksperymentalnych wykazało, że zarówno kortykosteroidy, jak i dożylna witamina C zmniejszają aktywację czynnika jądrowego kappa beta (NFƘB), osłabiając w ten sposób uwalnianie mediatorów prozapalnych. Może to skutkować zmniejszoną przepuszczalnością śródbłonka i poprawą przepływu w makrokrążeniu oraz zwiększeniem uwalniania endogennych katecholamin i zwiększoną reakcją wazopresyjną. Co więcej, połączone osłabienie ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, zmniejszony wyciek naczyniowy i poprawiony przepływ makrokrążenia mogą częściowo przyczynić się do zachowania autoregulacji mózgowej i skutecznej regionalnej perfuzji mózgu. Ponadto ostatnie dowody sugerują, że tiamina może działać neuroprotekcyjnie w stanach ciężkiego szoku.

Odnośnie przesłanek i hipotez obecnego badania częściowego: Ostatnie dane obserwacyjne sugerują, że upośledzona autoregulacja mózgowa jest niezależnie związana z 3-miesięczną śmiertelnością u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Dlatego obecny projekt ma na celu przetestowanie następujących hipotez: 1) interwencja sterydów/witaminy C/tiaminy może skutkować osłabieniem związanego ze wstrząsem septycznym upośledzenia autoregulacji mózgowej; oraz 2) zwiększona częstość nienaruszonej autoregulacji mózgowej w grupie interwencyjnej może skutkować większą liczbą dni bez niewydolności neurologicznej i dni bez respiratora podczas 60-dniowej obserwacji; poprawa przeżywalności do wypisu ze szpitala z dobrymi wynikami czynnościowymi; oraz lepsze wyniki zdrowotne zgłaszane przez pacjentów w 90-dniowej obserwacji.

METODY

Monitorowanie NIRS będzie stosowane przez 60 minut przy 2 poziomach średniego ciśnienia tętniczego (MAP; tj. 65-70 mmHg i 95-100 mmHg) w ciągu 24-30 godzin oraz w ciągu 48-54 godzin i 72-78 godzin po postawieniu diagnozy wstrząsu septycznego. Autoregulacja zostanie oceniona przy użyciu wartości wskaźnika utlenowania tkanek i jednocześnie zarejestrowanych wartości MAP w analizie regresji i zostanie uznana za odpowiednią, jeśli odpowiedni współczynnik korelacji Pearsona jest niższy niż 0,3. Mózgowy przepływ krwi będzie oceniany przez oznaczenie wskaźnika przepływu krwi po wstrzyknięciu bolusa 5 mg zieleni indocyjaninowej.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej lub kontrolnej w podgrupach po 4 osoby przy użyciu oprogramowania „Research Randomizer”, wersja 4 (https://www.randomizer.org/). Interwencja w badaniu dodatkowym: Zgodnie z protokołem badania głównego zatwierdzonym przez Institutional Review Board (IRB, tj. Radę Naukową) szpitala Evaggelismos, Ateny w Grecji, interwencja w badaniu dodatkowym będzie obejmować:

Hydrokortyzon: początkowe 50 mg hydrokortyzonu/pojedynczy bolus (strzykawka o pojemności 5 ml zawierająca 50 mg hydrokortyzonu w soli fizjologicznej), a następnie 24-godzinny ciągły wlew 200 mg/dobę przez 4 dni. Dzienna dawka hydrokortyzonu 200 mg zostanie rozcieńczona w 50 lub 100 ml worku z normalną solą fizjologiczną.

Hydrokortyzon placebo będzie dostarczony w postaci identycznej strzykawki/50 lub 100 ml woreczka z solą fizjologiczną.

Witamina C: Producent dostarcza witaminę C w fiolce o pojemności 50 ml w stężeniu 500 mg/ml. Trzy (3) ml roztworu witaminy C zostaną rozcieńczone w 50 lub 100 ml worku z normalną solą fizjologiczną (1500 mg witaminy C w worku 50 ml), który następnie będzie podawany we wlewie przez 1 godzinę. Torba zostanie oznaczona przez zespół farmaceutyczny prowadzący badanie jako „witamina C”. Schemat dawkowania to 1500 mg co 6 godzin przez 4 dni lub do wypisu z OIT.

Placebo z witaminą C będzie się składać z identycznego worka zawierającego 50 lub 100 ml soli fizjologicznej (ale bez witaminy C) i będzie oznaczone jako witamina C. Placebo będzie podawane w infuzji przez 60 minut zgodnie z instrukcją infuzji aktywnej witaminy.

Tiamina: Ponieważ u dużego odsetka pacjentów z sepsą wykazano niedobór tiaminy, pacjenci będą otrzymywać dożylnie tiaminę w dawce 200 mg co 12 godzin przez 4 dni lub do wypisu z OIT. Tiamina jest również kofaktorem metabolizmu szczawianu (produkt uboczny metabolizmu witaminy C), przy czym niedobór tiaminy zwiększa poziom szczawianu. Aby uprościć protokół badania, zarówno grupa interwencyjna, jak i grupa kontrolna otrzymają tiaminę.

Kryteria włączenia i wykluczenia z badania są szczegółowo opisane w odpowiednich podsekcjach.

DOKUMENTACJA I OBSERWACJA PACJENTA

Monitorowanie pacjentów w ciągu pierwszych 10 dni po randomizacji będzie obejmowało: 1) określenie i rejestrację parametrów hemodynamicznych i wspomagania hemodynamicznego, gazometrii krwi i bilansu płynów w ciągu ostatnich 24 godzin, jak również stężenia mleczanu we krwi tętniczej i nasycenia tlenem żył centralnych; 2) Pobieranie krwi po 24, 48 i 72 godzinach oraz 7 dni po randomizacji w celu oznaczenia stężeń cytokin; 3) Codzienne, rutynowe wyniki badań laboratoryjnych i dane dotyczące przepisanego leczenia; 4) zostaną odnotowane wyniki 4 codziennych (1/6 godzin) pomiarów stężenia glukozy we krwi oraz przeanalizowana zostanie częstość występowania hiperglikemii (zdefiniowanej jako stężenie glukozy we krwi powyżej 200 mg/dL); 5) Codzienne obliczanie wyniku oceny dysfunkcji narządu sekwencyjnego; oraz 6) źródło zakażenia, wyniki posiewów krwi i innych preparatów biologicznych oraz antybiogramy.

Udokumentowany zostanie również czas do pierwszego zaprzestania wspomagania wazopresyjnego. Obserwacja do 60. dnia po resuscytacji będzie obejmowała dni bez niewydolności narządowej i dni bez respiratora. Wreszcie, rejestrowana będzie długość pobytu na OIT, data wypisu ze szpitala oraz zachorowalność i powikłania / zdarzenia niepożądane podczas pobytu w szpitalu.

Protokół zarządzania OIOM:

Wszyscy pacjenci z sepsą włączeni do tego badania będą leczeni według standardowego podejścia, które będzie obejmowało:

1. Leczenie empiryczne co najmniej 2 antybiotykami o szerokim spektrum działania; antybiotykoterapia zostanie zniesiona zgodnie z danymi mikrobiologicznymi i poprawą kliniczną
2. Konserwatywna strategia zarządzania płynami
3. Strategia wentylacji chroniąca płuca
4. Ograniczone stosowanie środków uspokajających zgodnie z odpowiednimi wytycznymi
5. Żywienie dojelitowe, które zostanie rozpoczęte po 24 godzinach od przyjęcia na OIT
6. Profilaktyka zakrzepicy żył głębokich Profilaktyka zarówno enoksaparyną (lub heparyną u pacjentów z obliczonym klirensem kreatyniny < 30 ml/min), jak i pończochami uciskowo-dekompresyjnymi sekwencyjnymi
7. Permisywna hiperglikemia (tj. poziom glukozy we krwi 150-200 mg/dl)

Miary wyników badania są szczegółowo opisane w specjalnej podsekcji.

Obliczenie liczebności próby: Zgłoszona wcześniej częstość upośledzonej autoregulacji mózgowej wynosi około 60% w 2. dniu po rozpoznaniu posocznicy/wstrząsu septycznego (3). Wykrycie związanego z interwencją w badaniu zmniejszenia o połowę wspomnianej proporcji przy wartości alfa 0,05 i potędze 0,80 wymagałoby włączenia 96 pacjentów. Ponieważ szacujemy, że co najmniej 100 pacjentów zostanie włączonych do szpitala Evagglismos w kontekście wieloośrodkowego RCT sterydów - witaminy C - tiaminy, proponujemy również docelową rejestrację 100 pacjentów do obecnego badania częściowego.

G Potęga 3.1.9.2 Dokładny — Proporcje: Nierówność, dwie niezależne grupy (dokładny test Fishera) Opcje: Dokładny rozkład Analiza: A priori: Oblicz wymaganą wielkość próby Dane wejściowe: Ogon(y) = Dwa Proporcja p1 = 0,30 Proporcja p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Moc (1-β err prob) = 0,80 Stosunek alokacji N2/N1 = 1 Wynik: Liczebność grupy 1 = 48 Liczebność grupy 2 = 48 Całkowita wielkość próby = 96 Rzeczywista moc = 0,8004595 Rzeczywista α = 0,0290919

MOŻLIWE ZNACZENIE WYNIKÓW BADAŃ: W związku z zachęcającymi wstępnymi danymi dotyczącymi połączenia kortykosteroidów / witaminy C i tiaminy, spodziewamy się, że wyniki obecnego badania pozwolą na dalsze wyjaśnienie ważnych mechanizmów leżących u podstaw (spekulowanych) korzyści związanych z interwencją.