Vitamin C, Steroide und Thiamin sowie zerebrale Autoregulation und funktionelles Ergebnis bei septischem Schock (CORVICTES-ΥΜ)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Septische Enzephalopathie ist eine schwerwiegende Komplikation von Sepsis/septischem Schock. In postmortalen menschlichen Gehirnproben wurden zwei Formen von neuraxonalen Verletzungen beschrieben, nämlich verstreute ischämische Läsionen und diffuse Verletzungen. Frühere Beweise deuten darauf hin, dass die zerebrale Autoregulation bei Patienten mit septischem Schock beeinträchtigt ist, und dies kann das zentrale Nervensystem anfälliger für direkte ischämische Schäden machen, insbesondere während Episoden von Hypotonie. Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) stellt eine etablierte Methode zur nichtinvasiven Beurteilung der zerebralen Autoregulation dar und bietet die Möglichkeit zur semiquantitativen Beurteilung des regionalen zerebralen Blutflusses.

Im Rahmen einer multizentrischen randomisierten klinischen Studie (RCT) zur Bewertung der Wirkung von Steroiden und Antioxidantien auf das Ergebnis eines septischen Schocks wollen wir die zerebrale Autoregulation und frontale Kortexperfusion mit NIRS bei Patienten beurteilen, die in die 25-Betten-Intensivmedizin aufgenommen werden Pflegeeinheit (ICU) des Evaggelismos-Krankenhauses, Athen, Griechenland.

Die Begründung der Hauptstudie basiert auf den folgenden Tatsachen: Eine Vielzahl experimenteller Daten hat gezeigt, dass sowohl Kortikosteroide als auch intravenöses Vitamin C die Aktivierung des Kernfaktors Kappa Beta (NFƘB) reduzieren und dadurch die Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren abschwächen. Dies kann zu einer verringerten Endothelpermeabilität und einem verbesserten makrozirkulatorischen Fluss und einer Verstärkung der Freisetzung von endogenen Katecholaminen und einer verbesserten Vasopressor-Reaktionsfähigkeit führen. Darüber hinaus kann eine kombinierte Abschwächung der systemischen Entzündungsreaktion, eine verringerte vaskuläre Leckage und ein verbesserter makrozirkulatorischer Fluss teilweise zum Erhalt der zerebralen Autoregulation und einer effektiven, regionalen Hirndurchblutung beitragen. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass Thiamin bei schweren Schockzuständen neuroprotektiv sein kann.

Zum Grundprinzip und zu den Hypothesen der aktuellen Teilstudie: Neuere Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass eine beeinträchtigte zerebrale Autoregulation unabhängig mit der 3-Monats-Sterblichkeit bei Patienten mit septischem Schock assoziiert ist. Daher zielt das aktuelle Projekt darauf ab, die folgenden Hypothesen zu testen: 1) Die Intervention mit Steroiden/Vitamin C/Thiamin kann zu einer Abschwächung der septischen Schock-assoziierten Beeinträchtigung der zerebralen Autoregulation führen; und 2) Die erhöhte Häufigkeit einer intakten zerebralen Autoregulation in der Interventionsgruppe kann zu mehr neurologisch ausfallfreien Tagen und beatmungsfreien Tagen während einer 60-tägigen Nachbeobachtung führen; verbessertes Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus mit gutem funktionellem Ergebnis; und bessere patientenberichtete gesundheitsbezogene Ergebnisse bei der 90-tägigen Nachbeobachtung.

METHODEN

Die NIRS-Überwachung wird für 60 Minuten bei 2 Niveaus des mittleren arteriellen Drucks (MAP; dh 65-70 mmHg und 95-100 mmHg) innerhalb von 24-30 Stunden und innerhalb von 48-54 Stunden und 72-78 Stunden nach der Diagnose angewendet des septischen Schocks. Die Autoregulation wird anhand von Gewebeoxygenierungsindexwerten und gleichzeitig aufgezeichneten MAP-Werten in einer Regressionsanalyse bewertet und als ausreichend angesehen, wenn der zugehörige Pearson-Korrelationskoeffizient kleiner als 0,3 ist. Die zerebrale Durchblutung wird durch Bestimmung des Blutflussindexes nach Bolusinjektion von 5 mg Indocyaningrün beurteilt.

Die Patienten werden mit der „Research Randomizer“-Software, Version 4 (https://www.randomizer.org/) in Untergruppen von 4 in die Interventions- oder Kontrollgruppe randomisiert. Intervention der Teilstudie: In Übereinstimmung mit dem vom Institutional Review Board (IRB; d. h. dem wissenschaftlichen Rat) des Evaggelismos-Krankenhauses, Athen, Griechenland, genehmigten Hauptstudienprotokoll umfasst die Intervention der Teilstudie Folgendes:

Hydrocortison: Initial 50 mg Hydrocortison/einmaliger Bolus (5-ml-Spritze mit 50 mg Hydrocortison in physiologischer Kochsalzlösung), gefolgt von einer 24-stündigen kontinuierlichen Infusion von 200 mg/Tag für 4 Tage. Die Tagesdosis von 200 mg Hydrocortison wird in einem 50- oder 100-ml-Beutel mit normaler Kochsalzlösung verdünnt.

Hydrocortison-Placebo wird als identische Spritze/50- oder 100-ml-Beutel mit normaler Kochsalzlösung bereitgestellt.

Vitamin C: Vitamin C wird vom Hersteller als 50-ml-Fläschchen in einer Konzentration von 500 mg/ml bereitgestellt. Drei (3) ml der Vitamin-C-Lösung werden in einem 50- oder 100-ml-Beutel mit normaler Kochsalzlösung (1500 mg Vitamin C in einem 50-ml-Beutel) verdünnt, die dann über 1 Stunde infundiert wird. Der Beutel wird vom Apothekenteam der Studie mit „Vitamin C“ gekennzeichnet. Das Dosierungsschema beträgt 1500 mg alle 6 Stunden für 4 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation.

Vitamin-C-Placebo besteht aus einem identischen Beutel mit 50 oder 100 ml normaler Kochsalzlösung (jedoch ohne Vitamin C) und wird als Vitamin C gekennzeichnet. Placebo wird gemäß den Infusionsanweisungen des aktiven Vitamins über 60 Minuten infundiert.

Thiamin: Da gezeigt wurde, dass ein hoher Prozentsatz septischer Patienten einen Thiaminmangel aufweist, erhalten die Patienten intravenös 200 mg Thiamin alle 12 Stunden für 4 Tage oder bis zur Entlassung aus der Intensivstation. Thiamin ist auch ein Cofaktor für den Metabolismus von Oxalat (ein Nebenprodukt des Vitamin-C-Stoffwechsels), wobei Thiaminmangel den Oxalatspiegel erhöht. Zur Vereinfachung des Studienprotokolls erhalten sowohl die Interventions- als auch die Kontrollgruppe Thiamin.

Die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie sind in den entsprechenden Unterabschnitten aufgeführt.

DOKUMENTATION UND NACHVERFOLGUNG DES PATIENTEN

Die Überwachung der Patienten in den ersten 10 Tagen nach der Randomisierung umfasst: 1) Bestimmung und Aufzeichnung von hämodynamischen Parametern und hämodynamischer Unterstützung, Blutgas- und Flüssigkeitshaushalt über die letzten 24 Stunden sowie arterielles Blutlaktat und zentralvenöse Sauerstoffsättigung; 2) Blutentnahme nach 24, 48 und 72 Stunden und 7 Tagen nach der Randomisierung zur Bestimmung der Zytokinkonzentrationen; 3) Tägliche, routinemäßige Laboruntersuchungsergebnisse und vorgeschriebene Behandlungsdaten; 4) die Ergebnisse von 4 täglichen (1/6 Stunden) Blutzuckermessungen werden aufgezeichnet und das Auftreten von Hyperglykämie (definiert als Blutzucker über 200 mg/dL) wird analysiert; 5) Tägliche Berechnung des Sequential Organ Dysfunction Assessment Score; und 6) die Quelle der Infektion, die Ergebnisse von Blutkulturen und anderen biologischen Probenkulturen und die Antibiogramme.

Die Zeit bis zum ersten Absetzen der Vasopressorunterstützung wird ebenfalls dokumentiert. Die Nachsorge bis Tag 60 nach der Reanimation umfasst Tage ohne Organversagen und beatmungsfreie Tage. Abschließend werden die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, das Krankenhausentlassungsdatum sowie die Morbidität und Komplikationen/Nebenwirkungen während des Krankenhausaufenthalts erfasst.

ICU-Verwaltungsprotokoll:

Alle an dieser Studie teilnehmenden septischen Patienten werden nach einem standardisierten Ansatz behandelt, der Folgendes umfasst:

1. Empirische Behandlung mit mindestens 2 Breitbandantibiotika; Die antibiotische Behandlung wird entsprechend den mikrobiologischen Daten und der klinischen Besserung deeskaliert
2. Eine konservative Strategie des Flüssigkeitsmanagements
3. Eine lungenprotektive Beatmungsstrategie
4. Eingeschränkter Einsatz von Beruhigungsmitteln gemäß den einschlägigen Richtlinien
5. Enterale Ernährung, die 24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation begonnen wird
6. Prophylaxe gegen eine tiefe Venenthrombose Prophylaxe sowohl mit Enoxaparin (oder Heparin bei Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) als auch mit sequentiellen Kompressions-/Dekompressionsstrümpfen
7. Permissive Hyperglykämie (d. h. Blutzucker von 150–200 mg/dl)

Die Studienergebnismessungen sind im entsprechenden Unterabschnitt detailliert beschrieben.

Fallzahlberechnung: Die bisher berichtete Häufigkeit einer gestörten zerebralen Autoregulation liegt am 2. Tag nach Diagnose einer Sepsis/septischen Schocks bei ca. 60 % (3). Der Nachweis einer studieninterventionsbedingten Halbierung des vorgenannten Anteils mit einem Alpha-Wert von 0,05 und einer Power von 0,80 würde die Rekrutierung von 96 Patienten erfordern. Da wir davon ausgehen, dass mindestens 100 Patienten in das Evagglismos-Krankenhaus im Zusammenhang mit der multizentrischen RCT zu Steroiden – Vitamin C – Thiamin aufgenommen werden, schlagen wir auch eine Zielrekrutierung von 100 Patienten für die aktuelle Teilstudie vor.

G Potenz 3.1.9.2 Exakt - Anteile: Ungleichheit, zwei unabhängige Gruppen (Exakter Test nach Fisher) Optionen: Exakte Verteilung Analyse: A priori: Erforderliche Stichprobengröße berechnen Eingabe: Tail(s) = Two Anteil p1 = 0,30 Anteil p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Trennschärfe (1-β err prob) = 0,80 Zuordnungsverhältnis N2/N1 = 1 Ausgabe: Stichprobenumfang Gruppe 1 = 48 Stichprobengröße Gruppe 2 = 48 Gesamtstichprobengröße = 96 Tatsächliche Trennschärfe = 0,8004595 Tatsächliches α = 0,0290919

MÖGLICHE BEDEUTUNG DER STUDIENERGEBNISSE: Angesichts ermutigender vorläufiger Daten zur Kombination Kortikosteroide/Vitamin C, Thiamin erwarten wir, dass die Ergebnisse der aktuellen Studie wichtige Mechanismen, die dem (spekulierten) interventionsbezogenen Nutzen zugrunde liegen, weiter aufklären werden.