ASTERS 研究: 急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) におけるスフィンゴ脂質の役割の評価 (ASTERS)

1967 年に Ashbaugh らによって最初に報告されて以来、ARDS/ALI は依然として世界的な臨床問題であり、高い罹患率と死亡率をもたらしています。 これらの肺症候群は、低酸素血症、肺機構の変化、および浮腫を特徴とする重症患者に発生する、生命を脅かす急速に進行する疾患です。 Journal of the American Medical Association (JAMA) の最近のレポートでは、ARDS/ALI が重症患者集団に及ぼす重大な公衆衛生上の影響が強調されており、強力な研究努力にもかかわらず、ARDS は依然として診断も治療も不十分であり続けています。高い死亡率 (= 確認されたすべての診断の 40%)。 ARDS/ALI 発生率の推定値は、適切な診断との不一致と疾患の有効なバイオマーカーの欠如により異なります。ただし、長期の人工呼吸器を使用している患者の 20 ～ 50% がこの疾患を発症すると予想されます。 患者のケアを改善するためのこの強力な努力にもかかわらず、臨床医は依然として疾患のバイオマーカーと、ARDS/ALI の根底にある病態生理学の十分な理解を欠いています。 したがって、この分野では研究が必要です。 疾患の診断を臨床基準と統一することを目的とした多くの研究努力が行われてきたため、ARDS タスク フォースは 2012 年に疾患のベルリン定義を実施しましたが、それにもかかわらず、Lung SAFE 試験からの最近のデータは、疾患の臨床的認識が 34.1% にすぎないことを示しました。最初のプレゼンテーションで、病気の客観的な測定の必要性を再び強調しました。

ベルリンの定義によって定められた酸素化閾値は、ARDS/ALI 疾患の重症度と進行を理解するために重要です。 酸素化は、PaO2/FiO2 比 (P/F) によって計算されます。これは、動脈血ガスによって決定される動脈酸素分圧 (PaO2) と、人工呼吸器の分数吸気酸素設定 (FiO2) との比です。 この P/F 比は、ARDS の診断と疾患の重症度の両方を区別するためにも重要です。 通常の健康な P/F 比は 400 ～ 500 ですが、ALI は 300 未満 (ベルリンの定義では軽度の ARDS とも呼ばれます)、ARDS は 200 未満、重度の ARDS は 100 未満です。 これらは、医療集中治療室 (MICU) で使用されているものと同じ臨床パラメーターです。 ARDS/ALI の現在の治療法は、主に、重度の ARDS における肺保護人工呼吸器管理、輸液管理、腹臥位、および神経筋遮断という形の支持療法です。 臨床研究では、アルブテロール、抗血小板療法、スタチン、アスピリン、ステロイドの使用を含む潜在的な薬理学的療法が調査されましたが、いずれも臨床転帰に有意な利益はありませんでした. ARDS/ALIのリスクがある患者の小さなコホートにおけるマウスモデルのデータと予備データは、この疾患の病態生理学におけるセラミドの新しい役割を強調しています。 私たちの予備データは、セラミドが ARDS/ALI の根底にある病理学の主要なプレーヤーであるだけでなく、有用なバイオマーカーとしても機能する可能性があることを示しています。 さらに、研究者が実証したように、現在FDAが承認したセラミドの形成と作用を標的とする薬があるため、ここで概説されている研究は大きな翻訳の可能性を秘めています. したがって、この提案では、セラミドが ARDS/ALI の新しい重要なプレーヤーであるという前提を検討し、診断を最適化し、治療を改善するための個別化医療のバイオマーカーとしてセラミドを特定します。 ARDS/ALI に罹患している多数の個人を考えると、この研究の結果は、臨床医や研究者が炎症性気道疾患を認識する方法のパラダイムを変える可能性があり、世界中の何百万人もの人々を管理するための、より適切で的を絞ったアプローチにつながる可能性があります。 このパイロット研究は、単一のデータ収集による前向き記述的横断研究として実施されます。 この設計により、測定をより細かく制御し、データの完全性を最大化できます。 横断的研究デザインでは因果関係を調べることはできませんが、研究の目的に沿った、関心のある変数/ドメイン間の関連性を調べることはできます。 この設計は、助成金メカニズムの予算と時間の制約を満たしながら、適切で科学的に厳密です。 研究者らは、機械的に人工呼吸された被験者の呼気中のスフィンゴ脂質レベルを評価するために利用できる最先端の非侵襲的技術を開発しました。 呼気凝縮液 (EBC) は、市販の装置、RTubeVent TM (Respiratory Research Inc.、テキサス州オースティン) を使用して収集されます。 RTubeVent™ は、凍結したアルミニウム製のスリーブと布製の布製のスリーブで覆われており、呼気を冷却して凝縮した液体の形にすることができ、安全で、簡単で、比較的安価で、反復可能で、非侵襲的な生体液を収集するアプローチです。血清や血漿などの全身的に収集された生体液と比較して、肺生物学の変化により特異的であると仮定されています。 RTubeVENT™ 呼気凝縮液収集装置は、ICU で使いやすいように設計されています。 呼吸回路の呼気肢または人工呼吸器の排気ポートにインラインで配置できます。 この非侵襲的なデバイスは、完全に自己完結型で使い捨てです。 対象者が換気されると、RTubeVENT™ は人工呼吸器専用に設計された特別なカートリッジに呼気の凝縮物を集めます。 EBC は国立衛生研究所によってバイオマーカー研究の新たな情報源として特定されているため、この提案の別の革新的な側面が強調されています。 患者が研究に登録されると、研究者は呼吸療法の指導の下で人工呼吸器から約 20 分間 EBC を収集し、血漿分離のために 5cc の採血を行います。 サンプルは、EBC と血漿の両方が等分され、分析まで -80°C で保存される処理のためにすぐに実験室に運ばれます。 液体クロマトグラフィー エレクトロ スプレー イオン化タンデム質量分析 (LC-ESI-MS/MS) を使用してスフィンゴ脂質レベルを検出し、サンプルをバッチ処理して変動を最小限に抑えます。 研究者らは、ARDS/ALI グループの患者は、対照グループの患者と比較して、セラミド レベルが大幅に上昇すると予測しています。