O Estudo ASTERS: Avaliando o Papel dos Esfingolipídios na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) (ASTERS)

Desde que foi descrita pela primeira vez em 1967 por Ashbaugh et al, ARDS/ALI continua sendo um problema clínico global resultando em alta morbidade e mortalidade. Essas síndromes pulmonares são doenças rapidamente progressivas e potencialmente fatais que ocorrem em pacientes gravemente enfermos, caracterizadas por hipoxemia, alterações na mecânica pulmonar e edema. Relatórios recentes no Journal of the American Medical Association (JAMA) destacam o impacto significativo na saúde pública que a ARDS/ALI tem na população gravemente doente, pois, apesar dos esforços robustos de pesquisa, a ARDS continua a ser subdiagnosticada, subtratada e continua a ter um alta taxa de mortalidade (= 40% de todos os diagnósticos confirmados). As estimativas para a incidência de SDRA/ALI variam devido a inconsistências com diagnóstico adequado e falta de biomarcadores válidos da doença; no entanto, espera-se que entre 20-50% dos pacientes em ventilação mecânica de longo prazo desenvolvam esta doença. Apesar desse esforço robusto para melhorar o atendimento ao paciente, os médicos ainda carecem de biomarcadores da doença e de um forte entendimento da fisiopatologia subjacente da ARDS/ALI. Assim, a pesquisa é garantida nesta área. Muitos esforços de pesquisa visaram unificar diagnósticos da doença com critérios clínicos, portanto, a Força-Tarefa ARDS implementou a definição de doença de Berlim em 2012, mas, apesar disso, dados recentes do estudo Lung SAFE mostraram que o reconhecimento clínico da doença foi de apenas 34,1%. na apresentação inicial, novamente enfatizando a necessidade de medidas objetivas da doença.

O limiar de oxigenação estabelecido pela definição de Berlim é crítico para a compreensão da gravidade e progressão da doença ARDS/ALI. A oxigenação é calculada pela relação PaO2/FiO2 (P/F), que é a razão entre a pressão parcial de oxigênio arterial (PaO2) determinada pela gasometria arterial e a configuração de oxigênio inspirado fracionado no ventilador mecânico (FiO2). Essa relação P/F também é importante para distinguir tanto o diagnóstico de SDRA quanto a gravidade da doença. Uma relação P/F saudável normal está entre 400-500, enquanto a ALI está abaixo de 300 (também conhecida como ARDS leve pela definição de Berlim), ARDS está abaixo de 200 e ARDS grave está abaixo de 100. Estes são os mesmos parâmetros clínicos usados ​​por nossa unidade de terapia intensiva médica (MICU). As modalidades de tratamento atuais para ARDS/ALI são principalmente cuidados de suporte na forma de gerenciamento de ventilador protetor pulmonar, gerenciamento de fluidos, posicionamento em decúbito ventral e bloqueio neuromuscular em ARDS grave. Estudos clínicos examinaram possíveis terapias farmacológicas, incluindo o uso de albuterol, terapias antiplaquetárias, estatinas, aspirina e esteróides - nenhuma das quais teve qualquer benefício significativo nos resultados clínicos. Nossos dados em modelos de camundongos e dados preliminares em uma pequena coorte de pacientes com risco de ARDS/ALI destacam um novo papel da ceramida na fisiopatologia desta doença. Nossos dados preliminares indicam que a ceramida pode não apenas ser um elemento-chave na patologia subjacente da ARDS/ALI, mas também pode servir como um biomarcador útil. Além disso, como existe atualmente um medicamento aprovado pela FDA que tem como alvo a formação e as ações da ceramida, como demonstraram os investigadores, o trabalho aqui descrito tem um potencial translacional significativo. Assim, esta proposta examinará a premissa de que a ceramida é um novo ator crítico na SDRA/ALI e identificará a ceramida como um biomarcador para medicina individualizada para otimizar o diagnóstico e melhorar os tratamentos. Dado o grande número de indivíduos afetados por ARDS/ALI, os resultados desta pesquisa têm o potencial de mudar o paradigma de como os médicos e pesquisadores percebem a doença inflamatória das vias aéreas e podem então se traduzir em abordagens melhores e direcionadas para o tratamento de milhões em todo o mundo. Este estudo piloto será conduzido como um estudo prospectivo descritivo, transversal com uma única coleta de dados. Esse design permite maior controle sobre as medições e maximização da integridade dos dados. Embora um desenho de estudo transversal não nos permita examinar a causalidade, ele nos permite examinar associações entre as variáveis/domínios de interesse, que se alinham com o objetivo do estudo. Esse projeto é apropriado e cientificamente rigoroso, ao mesmo tempo em que atende às restrições orçamentárias e de tempo do mecanismo de concessão. Os pesquisadores desenvolveram uma técnica não invasiva de última geração que pode ser utilizada para avaliar os níveis de esfingolipídeos na respiração de indivíduos sob ventilação mecânica. O condensado da respiração exalada (EBC) é coletado usando um dispositivo disponível comercialmente, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). O RTubeVent™, coberto por uma luva de alumínio congelado e luva de tecido, permite o resfriamento da respiração exalada em uma forma líquida condensada e é uma abordagem segura, fácil, relativamente barata, repetível e não invasiva para coletar um fluido biológico que é hipótese de ser mais específico para alterações da biologia pulmonar em comparação com fluidos biológicos coletados sistemicamente, como soro ou plasma. O dispositivo de coleta de condensado respiratório RTubeVENT™ foi projetado para facilitar o uso na UTI. Ele pode ser colocado em linha no ramo expiratório do circuito respiratório ou na porta de exaustão do ventilador. Este dispositivo não invasivo é totalmente autônomo e descartável. À medida que o sujeito é ventilado, o RTubeVENT™ reúne o condensado da respiração em um cartucho especial projetado exclusivamente para uso em ventiladores. O EBC foi identificado pelos Institutos Nacionais de Saúde como uma fonte emergente para pesquisa de biomarcadores, destacando assim outro aspecto inovador desta proposta. Assim que os pacientes forem incluídos no estudo, os investigadores coletarão EBC do ventilador por aproximadamente 20 minutos sob a orientação de terapia respiratória e coletarão 5 cc de sangue para isolamento de plasma. As amostras serão imediatamente levadas ao laboratório para processamento, onde EBC e plasma serão aliquotados e armazenados a -80°C até a análise. Cromatografia líquida por eletrospray ionização-espectrometria de massa em tandem (LC-ESI-MS/MS) será usada para detectar os níveis de esfingolipídeos e as amostras serão processadas em lote para minimizar a variabilidade. Os investigadores prevêem que os pacientes no grupo ARDS/ALI terão níveis de ceramida significativamente elevados em comparação com os do grupo controle.