Studie ASTERS: Posouzení role sfingolipidů u akutního syndromu respirační tísně (ARDS) (ASTERS)

Od doby, kdy byl poprvé popsán v roce 1967 Ashbaughem a kol., zůstává ARDS/ALI globálním klinickým problémem, který má za následek vysokou morbiditu a mortalitu. Tyto plicní syndromy jsou život ohrožující, rychle progredující onemocnění vyskytující se u kriticky nemocných pacientů charakterizovaných hypoxémií, změnami v mechanice plic a edémem. Nedávné zprávy v Journal of the American Medical Association (JAMA) zdůrazňují významný dopad na veřejné zdraví ARDS/ALI na kriticky nemocnou populaci v tom, že navzdory rozsáhlému výzkumnému úsilí je ARDS stále nedostatečně diagnostikován, léčen a nadále má vysoká úmrtnost (= 40 % všech potvrzených diagnóz). Odhady výskytu ARDS/ALI se liší v důsledku nekonzistence se správnou diagnózou a nedostatku platných biomarkerů onemocnění; očekává se však, že u 20–50 % pacientů na dlouhodobé mechanické ventilaci se toto onemocnění rozvine. Navzdory tomuto výraznému úsilí o lepší zlepšení péče o pacienty lékaři stále postrádají biomarkery onemocnění a silné porozumění základní patofyziologii ARDS/ALI. Výzkum v této oblasti je tedy oprávněný. Mnoho výzkumných úsilí bylo zaměřeno na sjednocení diagnóz onemocnění s klinickými kritérii, a proto pracovní skupina ARDS v roce 2012 zavedla berlínskou definici onemocnění, ale navzdory tomu nedávná data ze studie Lung SAFE ukázala, že klinické rozpoznání onemocnění bylo pouze 34,1 %. při úvodní prezentaci, opět zdůrazňující potřebu objektivních měření nemoci.

Pro pochopení závažnosti a progrese onemocnění ARDS/ALI je rozhodující práh okysličení stanovený Berlínskou definicí. Okysličení se vypočítává poměrem PaO2/FiO2 (P/F), což je poměr parciálního tlaku arteriálního kyslíku (PaO2), jak je stanoveno plynem z arteriální krve a nastavením frakčního vdechovaného kyslíku na mechanickém ventilátoru (FiO2). Tento poměr P/F je také důležitý pro rozlišení diagnózy ARDS, ale také závažnosti onemocnění. Normální zdravý poměr P/F je mezi 400-500, zatímco ALI je pod 300 (známý jako mírné ARDS podle Berlínské definice), ARDS je pod 200 a těžké ARDS je pod 100. Jedná se o stejné klinické parametry, které používá naše jednotka intenzivní péče (MICU). Současné modality léčby ARDS/ALI jsou primárně podpůrná péče ve formě řízení plicního ochranného ventilátoru, řízení tekutin, polohování na břiše a neuromuskulární blokády u těžkého ARDS. Klinické studie zkoumaly potenciální farmakologické terapie včetně použití albuterolu, protidestičkových terapií, statinů, aspirinu a steroidů – žádný z nich neměl žádný významný přínos pro klinické výsledky. Naše data na myších modelech a předběžná data v malé kohortě pacientů s rizikem ARDS/ALI zdůrazňují novou roli ceramidu v patofyziologii tohoto onemocnění. Naše předběžné údaje naznačují, že ceramid nemusí být pouze klíčovým hráčem v základní patologii ARDS/ALI, ale může také sloužit jako užitečný biomarker. Kromě toho, protože v současnosti existuje lék schválený FDA, který se zaměřuje na tvorbu a působení ceramidů, jak výzkumníci prokázali, zde nastíněná práce má významný translační potenciál. Tento návrh tedy prozkoumá předpoklad, že ceramid je novým kritickým hráčem v ARDS/ALI, a identifikuje ceramid jako biomarker pro individualizovanou medicínu pro optimalizaci diagnózy a zlepšení léčby. Vzhledem k velkému počtu jedinců postižených ARDS/ALI mají výsledky tohoto výzkumu potenciál změnit paradigma toho, jak lékaři a výzkumní pracovníci vnímají zánětlivé onemocnění dýchacích cest, a mohou se pak promítnout do lepších, cílených přístupů k léčbě pro miliony lidí po celém světě. Tato pilotní studie bude provedena jako prospektivní popisná průřezová studie s jediným sběrem dat. Tento design umožňuje větší kontrolu nad měřením a maximalizaci úplnosti dat. Zatímco design průřezové studie nám neumožňuje zkoumat kauzalitu, umožňuje nám zkoumat asociace mezi proměnnými/doménami zájmu, které jsou v souladu s cílem studie. Tento návrh je vhodný a vědecky přísný a zároveň splňuje rozpočtová a časová omezení grantového mechanismu. Výzkumníci vyvinuli nejmodernější neinvazivní techniku, kterou lze použít k hodnocení hladin sfingolipidů v dechu mechanicky ventilovaných subjektů. Kondenzát vydechovaného vzduchu (EBC) se shromažďuje pomocí komerčně dostupného zařízení RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). RTubeVent™, pokrytý zamrzlým hliníkovým návlekem a látkovým návlekem, umožňuje ochlazení vydechovaného dechu do kondenzované kapalné formy a představuje bezpečný, snadný, relativně levný, opakovatelný, neinvazivní přístup k odběru biologické tekutiny, která je předpokládá se, že je specifičtější pro změny plicní biologie ve srovnání se systémově odebranými biologickými tekutinami, jako je sérum nebo plazma. Zařízení pro sběr dechového kondenzátu RTubeVENT™ je navrženo pro snadné použití na JIP. Může být umístěn in-line do výdechové větve dýchacího okruhu nebo do výfukového portu ventilátoru. Toto neinvazivní zařízení je plně soběstačné a jednorázové. Když je subjekt ventilován, RTubeVENT™ shromažďuje dechový kondenzát do speciální patrony určené výhradně pro použití s ​​ventilátorem. Národní institut zdraví označil EBC za nový zdroj pro výzkum biomarkerů, což zdůrazňuje další inovativní aspekt tohoto návrhu. Jakmile jsou pacienti zařazeni do studie, vyšetřovatelé budou shromažďovat EBC z ventilátoru po dobu přibližně 20 minut pod vedením respirační terapie a odeberou 5 ml krve pro izolaci plazmy. Vzorky budou okamžitě převezeny do laboratoře ke zpracování, kde budou alikvotně rozděleny EBC i plazma a skladovány při -80 °C až do analýzy. K detekci hladin sfingolipidů bude použita kapalinová chromatografie elektrosprejová ionizační-tandemová hmotnostní spektrometrie (LC-ESI-MS/MS) a vzorky budou zpracovány vsádkově, aby se minimalizovala variabilita. Výzkumníci předpokládají, že pacienti ve skupině ARDS/ALI budou mít významně zvýšené hladiny ceramidu ve srovnání s těmi v kontrolní skupině.