ASTERS-studien: vurdering av sfingolipiders rolle i akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS) (ASTERS)

Siden det først ble beskrevet i 1967 av Ashbaugh et al, er ARDS/ALI fortsatt et globalt klinisk problem som resulterer i høy sykelighet og dødelighet. Disse lungesyndromene er livstruende, raskt progredierende sykdom som forekommer hos kritisk syke pasienter preget av hypoksemi, endringer i lungemekanikken og ødem. Nylige rapporter i Journal of the American Medical Association (JAMA) fremhever den betydelige folkehelsepåvirkningen ARDS/ALI har på den kritisk syke befolkningen ved at til tross for robust forskningsinnsats, fortsetter ARDS å være underdiagnostisert, underbehandlet og fortsetter å ha en høy dødelighet (= 40 % av alle bekreftede diagnoser). Estimatene for ARDS/ALI-forekomst varierer på grunn av inkonsistens med riktig diagnose og mangel på gyldige biomarkører for sykdom; Det forventes imidlertid at alt fra 20-50 % av pasientene på langvarig mekanisk ventilasjon vil utvikle denne sykdommen. Til tross for denne robuste innsatsen for å forbedre pasientbehandlingen, mangler klinikere fortsatt biomarkører for sykdom og en sterk forståelse av den underliggende patofysiologien til ARDS/ALI. Derfor er forskning berettiget på dette området. Mange forskningsinnsatser har vært rettet mot å forene diagnoser av sykdommen med kliniske kriterier, og derfor implementerte ARDS Task Force Berlin-definisjonen av sykdom i 2012, men til tross for dette viste nyere data fra Lung SAFE-studien at klinisk anerkjennelse av sykdom var bare 34,1 % ved første presentasjon, og igjen understreket behovet for objektive mål på sykdom.

Oksygeneringsterskelen angitt av Berlin-definisjonen er avgjørende for å forstå alvorlighetsgraden og progresjonen av ARDS/ALI-sykdommen. Oksygenering beregnes av PaO2/FiO2-forholdet (P/F) som er forholdet mellom arterielt oksygenpartialtrykk (PaO2) bestemt av arteriell blodgass og fraksjonert inspirert oksygeninnstilling på den mekaniske ventilatoren (FiO2). Dette P/F-forholdet er også viktig for å skille både diagnose av ARDS og sykdomsgrad. Et normalt sunt P/F-forhold er mellom 400-500, mens ALI er under 300 (aka Mild ARDS etter Berlin-definisjon), ARDS er under 200 og alvorlig ARDS er under 100. Dette er de samme kliniske parameterne som brukes av vår medisinske intensivavdeling (MICU). De nåværende behandlingsmodalitetene for ARDS/ALI er primært støttende behandling i form av lungebeskyttende respiratorbehandling, væskebehandling, liggende posisjonering og nevromuskulær blokkering ved alvorlig ARDS. Kliniske studier har undersøkt potensielle farmakologiske terapier, inkludert bruk av albuterol, anti-blodplateterapi, statiner, aspirin og steroider - ingen av dem hadde noen signifikant fordel på kliniske utfall. Dataene våre i musemodeller og foreløpige data i en liten gruppe pasienter med risiko for ARDS/ALI fremhever en ny rolle for ceramid i patofysiologien til denne sykdommen. Våre foreløpige data indikerer at ceramid ikke bare kan være en nøkkelspiller i den underliggende patologien til ARDS/ALI, men kan også tjene som en nyttig biomarkør. I tillegg, siden det for tiden er et FDA-godkjent medikament som retter seg mot ceramiddannelse og handlinger som etterforskerne har vist, har arbeidet som er skissert her et betydelig translasjonspotensial. Dermed vil dette forslaget undersøke premisset om at ceramid er en ny kritisk aktør innen ARDS/ALI og identifisere ceramid som en biomarkør for individualisert medisin for å optimalisere diagnose og forbedre behandlinger. Gitt det store antallet individer som er berørt av ARDS/ALI, har resultatene av denne forskningen potensial til å endre paradigmet for hvordan klinikere og forskere oppfatter inflammatorisk luftveissykdom, og kan deretter oversettes til bedre, målrettede tilnærminger for ledelsen for millioner over hele verden. Denne pilotstudien vil bli utført som en prospektiv deskriptiv, tverrsnittsstudie med en enkelt datainnsamling. Denne utformingen gir større kontroll over målingene og maksimering av datafullstendighet. Mens et tverrsnittsstudiedesign ikke tillater oss å undersøke kausalitet, lar det oss undersøke assosiasjoner mellom variablene/domenene av interesse, som stemmer overens med målet med studien. Denne utformingen er hensiktsmessig og vitenskapelig streng samtidig som den oppfyller budsjett- og tidsbegrensningene til tilskuddsmekanismen. Etterforskerne har utviklet en vitenskapelig, ikke-invasiv teknikk som kan brukes til å vurdere sfingolipidnivåer i pusten til mekanisk ventilerte forsøkspersoner. Utåndet pustkondensat (EBC) samles opp ved hjelp av en kommersielt tilgjengelig enhet, RtubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). RTubeVent™, dekket av en frossen aluminiumshylse og stoffhylse, muliggjør avkjøling av utåndet pust til en kondensert væskeform og er en trygg, enkel, relativt billig, repeterbar, ikke-invasiv tilnærming for å samle opp en biologisk væske som er hypoteser å være mer spesifikke for lungebiologiske endringer sammenlignet med systemisk oppsamlede biologiske væsker som serum eller plasma. RtubeVENT™ pustekondensatoppsamlingsenheten er designet for enkel bruk på intensivavdelingen. Den kan plasseres in-line i pustekretsens ekspirasjonsledd eller ved ventilatorens eksosutgang. Denne ikke-invasive enheten er fullstendig selvforsynt og til engangsbruk. Etter hvert som motivet ventileres, samler RTubeVENT™ pustekondensat i en spesiell patron designet eksklusivt for ventilatorbruk. EBC har blitt identifisert av National Institutes of Health som en ny kilde for biomarkørforskning, og fremhever dermed et annet innovativt aspekt ved dette forslaget. Når pasienter er registrert i studien, vil etterforskerne samle EBC fra respiratoren i omtrent 20 minutter under veiledning av respiratorbehandling og ta en 5cc blodprøve for plasmaisolering. Prøver vil umiddelbart bli tatt til laboratoriet for prosessering hvor både EBC og plasma vil bli alikvotert, og lagret ved -80°C frem til analyse. Væskekromatografi elektrospray ionisering-tandem massespektrometri (LC-ESI-MS/MS) vil bli brukt for å detektere sfingolipidnivåer og prøver vil bli batchbehandlet for å minimere variasjonen. Etterforskerne spår at pasienter i ARDS/ALI-gruppen vil ha betydelig forhøyede ceramidnivåer sammenlignet med de i kontrollgruppen.