ASTERS-undersøgelsen: Vurdering af sphingolipiders rolle i akut respiratorisk distress-syndrom (ARDS) (ASTERS)

Siden det første gang blev beskrevet i 1967 af Ashbaugh et al., forbliver ARDS/ALI et globalt klinisk problem, der resulterer i høj morbiditet og dødelighed. Disse lungesyndromer er livstruende, hurtigt fremadskridende sygdom, der forekommer hos kritisk syge patienter karakteriseret ved hypoxæmi, ændringer i lungemekanikken og ødem. Nylige rapporter i Journal of the American Medical Association (JAMA) fremhæver den betydelige indvirkning på folkesundheden ARDS/ALI har på den kritisk syge befolkning, idet ARDS på trods af en robust forskningsindsats fortsat er underdiagnosticeret, underbehandlet og fortsætter med at have en høj dødelighed (= 40 % af alle bekræftede diagnoser). Estimaterne for ARDS/ALI-incidens varierer på grund af uoverensstemmelser med korrekt diagnose og mangel på valide biomarkører for sygdom; dog forventes det, at alt fra 20-50 % af patienterne på langtids mekanisk ventilation vil udvikle denne sygdom. På trods af denne robuste indsats for bedre at forbedre patientbehandlingen, mangler klinikere stadig biomarkører for sygdom og en stærk forståelse af den underliggende patofysiologi af ARDS/ALI. Derfor er forskning på området berettiget. Mange forskningsindsatser har været rettet mod at forene diagnoser af sygdommen med kliniske kriterier, således implementerede ARDS Task Force Berlin-definitionen af ​​sygdom i 2012, men på trods af dette viste nyere data fra Lung SAFE-studiet, at klinisk anerkendelse af sygdom kun var 34,1 % ved den indledende præsentation, hvilket igen understreger behovet for objektive mål for sygdom.

Iltningstærsklen angivet af Berlin-definitionen er afgørende for forståelsen af ​​ARDS/ALI sygdoms sværhedsgrad og progression. Iltningen beregnes ved PaO2/FiO2-forholdet (P/F), som er forholdet mellem arterielt iltpartialtryk (PaO2) som bestemt af arteriel blodgas og fraktioneret inspireret iltindstilling på den mekaniske ventilator (FiO2). Dette P/F-forhold er også vigtigt for at skelne både diagnose af ARDS og sygdommens sværhedsgrad. Et normalt sundt P/F-forhold er mellem 400-500, hvorimod ALI er under 300 (alias Mild ARDS efter Berlin-definition), ARDS er under 200, og alvorlig ARDS er under 100. Det er de samme kliniske parametre, som bruges af vores medicinske intensivafdeling (MICU). De nuværende behandlingsmodaliteter for ARDS/ALI er primært understøttende behandling i form af lungebeskyttende ventilatorhåndtering, væskehåndtering, liggende positionering og neuromuskulær blokering ved svær ARDS. Kliniske undersøgelser har undersøgt potentielle farmakologiske terapier, herunder brugen af ​​albuterol, anti-blodpladebehandlinger, statiner, aspirin og steroider - hvoraf ingen havde nogen signifikant fordel på kliniske resultater. Vores data i musemodeller og foreløbige data i en lille kohorte af patienter med risiko for ARDS/ALI fremhæver en ny rolle for ceramid i denne sygdoms patofysiologi. Vores foreløbige data indikerer, at ceramid ikke kun kan være en nøglespiller i den underliggende patologi af ARDS/ALI, men også kan tjene som en nyttig biomarkør. Derudover, da der er et aktuelt FDA-godkendt lægemiddel, der er målrettet mod ceramiddannelse og -handlinger, som efterforskerne har vist, har det heri skitserede arbejde et betydeligt translationspotentiale. Dette forslag vil således undersøge præmissen om, at ceramid er en ny kritisk aktør i ARDS/ALI og identificere ceramid som en biomarkør for individualiseret medicin for at optimere diagnosticering og forbedre behandlinger. I betragtning af det store antal individer, der er berørt af ARDS/ALI, har resultaterne af denne forskning potentiale til at ændre paradigmet for, hvordan klinikere og forskere opfatter inflammatorisk luftvejssygdom og kan derefter udmønte sig i bedre, målrettede tilgange til håndtering af millioner af mennesker verden over. Denne pilotundersøgelse vil blive udført som en prospektiv deskriptiv, tværsnitsundersøgelse med en enkelt dataindsamling. Dette design giver mulighed for større kontrol over målingerne og maksimering af data fuldstændighed. Mens et tværsnitsstudiedesign ikke tillader os at undersøge kausalitet, giver det os mulighed for at undersøge sammenhænge mellem variablerne/interessedomænerne, som stemmer overens med undersøgelsens formål. Dette design er passende og videnskabeligt stringent, samtidig med at det opfylder de budgetmæssige og tidsmæssige begrænsninger i tilskudsmekanismen. Efterforskerne har udviklet en videnskabsteoretisk, ikke-invasiv teknik, som kan bruges til at vurdere sphingolipidniveauer i åndedrættet hos mekanisk ventilerede forsøgspersoner. Udåndingskondensat (EBC) opsamles ved hjælp af en kommercielt tilgængelig enhed, RtubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). RTubeVent™, dækket af et frosset aluminiumshylster og stofhylster, giver mulighed for afkøling af udåndet ånde til en kondenseret væskeform og er en sikker, nem, relativt billig, gentagelig, ikke-invasiv tilgang til at opsamle en biologisk væske, der er hypotese at være mere specifik for lungebiologiske ændringer sammenlignet med systemisk opsamlede biologiske væsker såsom serum eller plasma. RTubeVENT™ kondensatopsamlingsenheden til åndedrættet er designet til at være let at bruge på intensivafdelingen. Den kan placeres in-line i udåndingsdelen af ​​åndedrætskredsløbet eller ved ventilatorens udstødningsport. Denne ikke-invasive enhed er fuldstændig selvstændig og til engangsbrug. Efterhånden som motivet ventileres, samler RTubeVENT™ åndedrætskondensat i en speciel patron designet udelukkende til ventilatorbrug. EBC er blevet identificeret af National Institutes of Health som en ny kilde til biomarkørforskning, hvilket fremhæver et andet innovativt aspekt af dette forslag. Når patienterne er optaget i undersøgelsen, vil efterforskerne indsamle EBC fra ventilatoren i cirka 20 minutter under vejledning af respiratorisk behandling og tage en 5cc blodprøve til plasmaisolering. Prøver vil straks blive taget til laboratoriet til behandling, hvor både EBC og plasma vil blive uddelt i alikvoter og opbevaret ved -80°C indtil analyse. Væskekromatografi elektrospray ionisering-tandem massespektrometri (LC-ESI-MS/MS) vil blive brugt til at påvise sphingolipidniveauer, og prøver vil blive batchbehandlet for at minimere variabiliteten. Efterforskerne forudsiger, at patienter i ARDS/ALI-gruppen vil have signifikant forhøjede ceramidniveauer sammenlignet med dem i kontrolgruppen.