Lo studio ASTERS: valutazione del ruolo degli sfingolipidi nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (ASTERS)

Da quando è stata descritta per la prima volta nel 1967 da Ashbaugh et al, l'ARDS/ALI rimane un problema clinico globale con conseguente elevata morbilità e mortalità. Queste sindromi polmonari sono pericolose per la vita, malattia rapidamente progressiva che si verifica in pazienti critici caratterizzati da ipossiemia, alterazioni della meccanica polmonare ed edema. Rapporti recenti nel Journal of the American Medical Association (JAMA) evidenziano il significativo impatto sulla salute pubblica che l'ARDS/ALI ha sulla popolazione gravemente malata in quanto, nonostante i robusti sforzi di ricerca, l'ARDS continua a essere sottodiagnosticata, sottotrattata e continua ad avere un alto tasso di mortalità (= 40% di tutte le diagnosi confermate). Le stime per l'incidenza di ARDS/ALI variano a causa delle incoerenze con una corretta diagnosi e della mancanza di validi biomarcatori di malattia; tuttavia, si prevede che una percentuale compresa tra il 20 e il 50% dei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica a lungo termine svilupperà questa malattia. Nonostante questo notevole sforzo per migliorare la cura del paziente, ai medici mancano ancora i biomarcatori della malattia e una forte comprensione della patofisiologia alla base dell'ARDS/ALI. Pertanto, la ricerca è giustificata in questo settore. Molti sforzi di ricerca sono stati mirati a unificare le diagnosi della malattia con i criteri clinici, quindi la task force ARDS ha implementato la definizione di malattia di Berlino nel 2012, ma nonostante ciò, i dati recenti dello studio Lung SAFE hanno mostrato che il riconoscimento clinico della malattia era solo del 34,1% sulla presentazione iniziale, sottolineando ancora una volta la necessità di misure obiettive della malattia.

La soglia di ossigenazione stabilita dalla definizione di Berlino è fondamentale per comprendere la gravità e la progressione della malattia ARDS/ALI. L'ossigenazione è calcolata dal rapporto PaO2/FiO2 (P/F), che è il rapporto tra la pressione parziale dell'ossigeno arterioso (PaO2) determinata dall'emogasanalisi e la frazione di ossigeno inspirato impostata sul ventilatore meccanico (FiO2). Questo rapporto P/F è importante anche per distinguere sia la diagnosi di ARDS che la gravità della malattia. Un normale rapporto P/F sano è compreso tra 400 e 500, mentre l'ALI è inferiore a 300 (noto anche come ARDS lieve secondo la definizione di Berlino), l'ARDS è inferiore a 200 e l'ARDS grave è inferiore a 100. Questi sono gli stessi parametri clinici utilizzati dalla nostra unità di terapia intensiva medica (MICU). Le attuali modalità di trattamento per l'ARDS/ALI sono principalmente cure di supporto sotto forma di gestione del ventilatore polmonare protettivo, gestione dei fluidi, posizione prona e blocco neuromuscolare nell'ARDS grave. Gli studi clinici hanno esaminato potenziali terapie farmacologiche compreso l'uso di salbutamolo, terapie antipiastriniche, statine, aspirina e steroidi, nessuna delle quali ha avuto alcun beneficio significativo sugli esiti clinici. I nostri dati in modelli murini e dati preliminari in una piccola coorte di pazienti a rischio di ARDS/ALI evidenziano un nuovo ruolo della ceramide nella fisiopatologia di questa malattia. I nostri dati preliminari indicano che la ceramide potrebbe non solo essere un attore chiave nella patologia alla base dell'ARDS/ALI, ma potrebbe anche fungere da utile biomarcatore. Inoltre, poiché esiste attualmente un farmaco approvato dalla FDA che prende di mira la formazione e le azioni della ceramide come hanno dimostrato i ricercatori, il lavoro qui delineato ha un potenziale traslazionale significativo. Pertanto, questa proposta esaminerà la premessa secondo cui la ceramide è un nuovo attore critico nell'ARDS/ALI e identificherà la ceramide come biomarcatore per la medicina individualizzata per ottimizzare la diagnosi e migliorare i trattamenti. Dato il gran numero di individui affetti da ARDS/ALI, i risultati di questa ricerca hanno il potenziale per cambiare il paradigma di come i medici e i ricercatori percepiscono la malattia infiammatoria delle vie aeree e possono quindi tradursi in approcci migliori e mirati per la gestione di milioni di persone in tutto il mondo. Questo studio pilota sarà condotto come uno studio prospettico descrittivo e trasversale con un'unica raccolta di dati. Questo design consente un maggiore controllo sulle misurazioni e la massimizzazione della completezza dei dati. Sebbene un disegno di studio trasversale non ci consenta di esaminare la causalità, ci consente di esaminare le associazioni tra le variabili/domini di interesse, che si allineano con l'obiettivo dello studio. Questo disegno è appropriato e scientificamente rigoroso pur rispettando i vincoli di budget e di tempo del meccanismo di sovvenzione. I ricercatori hanno sviluppato una tecnica non invasiva allo stato della scienza che può essere utilizzata per valutare i livelli di sfingolipidi nel respiro di soggetti ventilati meccanicamente. Il condensato del respiro espirato (EBC) viene raccolto utilizzando un dispositivo disponibile in commercio, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). L'RTubeVent™, coperto da un manicotto in alluminio congelato e da un manicotto in tessuto, consente il raffreddamento del respiro espirato in una forma liquida condensata ed è un approccio sicuro, facile, relativamente economico, ripetibile e non invasivo per raccogliere un fluido biologico che è ipotizzato per essere più specifico per i cambiamenti della biologia polmonare rispetto ai fluidi biologici raccolti sistemicamente come siero o plasma. Il dispositivo di raccolta della condensa respiratoria RTubeVENT™ è progettato per un facile utilizzo in terapia intensiva. Può essere posizionato in linea nel ramo espiratorio del circuito respiratorio o sulla porta di scarico del ventilatore. Questo dispositivo non invasivo è completamente autonomo e usa e getta. Quando il soggetto viene ventilato, RTubeVENT™ raccoglie la condensa del respiro in una speciale cartuccia progettata esclusivamente per l'uso con il ventilatore. L'EBC è stato identificato dal National Institutes of Health come una fonte emergente per la ricerca sui biomarcatori, evidenziando così un altro aspetto innovativo di questa proposta. Una volta che i pazienti sono stati arruolati nello studio, gli investigatori raccoglieranno l'EBC dal ventilatore per circa 20 minuti sotto la guida della terapia respiratoria ed effettueranno un prelievo di sangue di 5 cc per l'isolamento del plasma. I campioni saranno immediatamente portati al laboratorio per l'elaborazione dove sia l'EBC che il plasma saranno aliquotati e conservati a -80°C fino all'analisi. Verrà utilizzata la spettrometria di massa tandem a ionizzazione elettrospray con cromatografia liquida (LC-ESI-MS/MS) per rilevare i livelli di sfingolipidi ei campioni saranno processati in lotti per ridurre al minimo la variabilità. I ricercatori prevedono che i pazienti nel gruppo ARDS/ALI avranno livelli di ceramide significativamente elevati rispetto a quelli del gruppo di controllo.