ASTERS-tutkimus: Sfingolipidien roolin arviointi akuutissa hengitysvaikeusoireyhtymässä (ARDS) (ASTERS)

Siitä lähtien, kun Ashbaugh ym. kuvasivat sen ensimmäisen kerran vuonna 1967, ARDS/ALI on edelleen maailmanlaajuinen kliininen ongelma, joka johtaa korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Nämä keuhkooireyhtymät ovat hengenvaarallisia, nopeasti eteneviä sairauksia, joita esiintyy kriittisesti sairailla potilailla, joille on ominaista hypoksemia, muutokset keuhkojen mekaniikassa ja turvotus. Journal of the American Medical Associationin (JAMA) viimeaikaiset raportit korostavat ARDS/ALI:n merkittäviä kansanterveydellisiä vaikutuksia kriittisesti sairaisiin väestöihin, sillä voimakkaista tutkimustoimista huolimatta ARDS on edelleen alidiagnoosoitu, alihoitoa ja se on edelleen korkea kuolleisuus (= 40 % kaikista vahvistetuista diagnooseista). Arviot ARDS/ALI:n esiintyvyydestä vaihtelevat, koska oikean diagnoosin kanssa on epäjohdonmukaisuuksia ja taudin kelvollisia biomarkkereita ei ole; On kuitenkin odotettavissa, että 20–50 % pitkäaikaista mekaanista ventilaatiota saavista potilaista kehittää tämän taudin. Huolimatta tästä vankasta pyrkimyksestä parantaa potilaiden hoitoa, kliinikoilta puuttuu edelleen taudin biomarkkereita ja vahva ymmärrys ARDS/ALI:n taustalla olevasta patofysiologiasta. Tutkimus on siis perusteltua tällä alueella. Monet tutkimustyöt ovat pyrkineet yhdistämään sairauden diagnoosit kliinisiin kriteereihin, joten ARDS-työryhmä otti käyttöön Berliinin taudin määritelmän vuonna 2012, mutta tästä huolimatta Lung SAFE -tutkimuksen tuoreet tiedot osoittivat, että taudin kliininen tunnistaminen oli vain 34,1 %. alustavassa esittelyssä korostaen jälleen objektiivisten taudinmittausten tarvetta.

Berliinin määritelmän asettama hapetuskynnys on kriittinen ARDS/ALI-taudin vakavuuden ja etenemisen ymmärtämiselle. Hapetus lasketaan PaO2/FiO2-suhteella (P/F), joka on valtimon hapen osapaineen (PaO2) suhde, joka on määritetty valtimoveren kaasun ja mekaanisen ventilaattorin (FiO2) sisäänhengitetyn hapen säädön perusteella. Tämä P/F-suhde on myös tärkeä erottamaan sekä ARDS-diagnoosi että taudin vakavuus. Normaali terve P/F-suhde on välillä 400-500, kun taas ALI on alle 300 (eli lievä ARDS Berliinin määritelmän mukaan), ARDS on alle 200 ja vaikea ARDS on alle 100. Nämä ovat samoja kliinisiä parametreja, joita käyttää lääketieteellisen tehohoidon yksikkömme (MICU). Nykyiset ARDS/ALI-hoitomenetelmät ovat ensisijaisesti tukihoitoa keuhkoja suojaavan ventilaattorin hallinnan, nesteenhallinnan, makuuasennon ja hermo-lihastukoksen muodossa vakavissa ARDS:issa. Kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu mahdollisia farmakologisia hoitoja, mukaan lukien albuterolin käyttö, verihiutaleiden vastaiset hoidot, statiinit, aspiriini ja steroidit - joista millään ei ollut merkittävää hyötyä kliinisiin tuloksiin. Tietomme hiirimalleista ja alustavat tiedot pienestä potilaiden ryhmästä, joilla on ARDS/ALI-riski, korostavat keramidin uutta roolia tämän taudin patofysiologiassa. Alustavat tietomme osoittavat, että keramidi ei välttämättä ole vain avaintekijä ARDS/ALI:n taustalla olevassa patologiassa, vaan se voi myös toimia hyödyllisenä biomarkkerina. Lisäksi, koska tällä hetkellä on olemassa FDA:n hyväksymä lääke, joka kohdistuu keramidin muodostumiseen ja toimiin, kuten tutkijat ovat osoittaneet, tässä kuvatulla työllä on merkittävää translaatiopotentiaalia. Siten tässä ehdotuksessa tarkastellaan oletusta, jonka mukaan keramidi on uusi kriittinen toimija ARDS/ALI:ssa, ja tunnistetaan keramidi yksilöllisen lääkkeen biomarkkeriksi diagnoosin optimoimiseksi ja hoitojen parantamiseksi. Koska ARDS/ALI vaikuttaa suureen määrään henkilöitä, tämän tutkimuksen tulokset voivat muuttaa paradigmaa siitä, kuinka lääkärit ja tutkijat näkevät tulehduksellisen hengitystiesairauden, ja voivat sitten muuttua paremmiksi, kohdistetuiksi lähestymistavoiksi miljoonien ihmisten hoitoon maailmanlaajuisesti. Tämä pilottitutkimus tehdään prospektiivisena kuvaavana poikkileikkaustutkimuksena, jossa on yksi tiedonkeruu. Tämä suunnittelu mahdollistaa mittausten paremman hallinnan ja tietojen täydellisyyden maksimoimisen. Vaikka poikkileikkaustutkimuksen suunnittelu ei salli meidän tutkia kausaalisuutta, se mahdollistaa sen, että voimme tutkia kiinnostavien muuttujien/alueiden välisiä assosiaatioita, jotka ovat sopusoinnussa tutkimuksen tavoitteen kanssa. Tämä suunnittelu on asianmukainen ja tieteellisesti tiukka, mutta samalla se täyttää avustusmekanismin budjetti- ja aikarajoitukset. Tutkijat ovat kehittäneet tieteen tason, ei-invasiivisen tekniikan, jota voidaan käyttää arvioimaan sfingolipiditasoja mekaanisesti ventiloitujen henkilöiden hengityksessä. Uloshengitetyn hengityksen kondensaatti (EBC) kerätään käyttämällä kaupallisesti saatavaa laitetta, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). Jäädytetyllä alumiiniholkilla ja kangaskangasholkilla peitetty RTubeVent™ mahdollistaa uloshengitetyn hengityksen jäähdyttämisen tiivistyneeseen nestemäiseen muotoon ja on turvallinen, helppo, suhteellisen edullinen, toistettava, ei-invasiivinen tapa kerätä biologista nestettä, joka oletetaan olevan spesifisempiä keuhkojen biologisille muutoksille verrattuna systeemisesti kerättyihin biologisiin nesteisiin, kuten seerumiin tai plasmaan. RTubeVENT™-hengityslauhteenkeräyslaite on suunniteltu helppokäyttöiseksi tehoosastolla. Se voidaan sijoittaa linjaan hengitysjärjestelmän uloshengityshaaraan tai hengityslaitteen poistoaukkoon. Tämä ei-invasiivinen laite on täysin itsenäinen ja kertakäyttöinen. Kun kohdetta tuuletetaan, RTubeVENT™ kerää hengityksen kondenssivettä erityiseen patruunaan, joka on suunniteltu yksinomaan hengityslaitteen käyttöön. National Institutes of Health on määrittänyt EBC:n biomarkkeritutkimuksen nousevaksi lähteeksi, mikä korostaa tämän ehdotuksen toista innovatiivista näkökohtaa. Kun potilaat on otettu mukaan tutkimukseen, tutkijat keräävät EBC:tä hengityslaitteesta noin 20 minuutin ajan hengityshoidon ohjauksessa ja ottavat 5 cc:n verinäytteen plasman eristämiseksi. Näytteet viedään välittömästi laboratorioon käsittelyä varten, jossa sekä EBC että plasma jaetaan eriin ja säilytetään -80 °C:ssa analyysiin asti. Nestekromatografista sähkösumutusionisaatio-tandemmassaspektrometriaa (LC-ESI-MS/MS) käytetään sfingolipiditasojen havaitsemiseen, ja näytteet käsitellään erässä vaihtelevuuden minimoimiseksi. Tutkijat ennustavat, että ARDS/ALI-ryhmän potilailla keramiditasot ovat merkittävästi kohonneet verrattuna kontrolliryhmään.