Badanie ASTERS: ocena roli sfingolipidów w zespole ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (ASTERS)

Odkąd został po raz pierwszy opisany w 1967 roku przez Ashbaugha i wsp., ARDS/ALI pozostaje globalnym problemem klinicznym powodującym wysoką chorobowość i śmiertelność. Te zespoły płucne są zagrażającą życiu, szybko postępującą chorobą występującą u krytycznie chorych pacjentów, charakteryzującą się hipoksemią, zmianami w mechanice płuc i obrzękiem. Ostatnie doniesienia w czasopiśmie Journal of the American Medical Association (JAMA) podkreślają znaczący wpływ ARDS/ALI na zdrowie publiczne, jaki ARDS/ALI ma na krytycznie chorą populację. wysoka śmiertelność (= 40% wszystkich potwierdzonych rozpoznań). Szacunki częstości występowania ARDS/ALI różnią się z powodu niespójności z właściwą diagnozą i brakiem ważnych biomarkerów choroby; jednak oczekuje się, że choroba ta rozwinie się u 20-50% pacjentów poddawanych długotrwałej wentylacji mechanicznej. Pomimo usilnych wysiłków zmierzających do poprawy opieki nad pacjentem, klinicystom wciąż brakuje biomarkerów choroby i silnego zrozumienia patofizjologii leżącej u podstaw ARDS/ALI. Dlatego badania w tym obszarze są uzasadnione. Wiele wysiłków badawczych miało na celu ujednolicenie diagnozy choroby z kryteriami klinicznymi, dlatego grupa zadaniowa ARDS wdrożyła berlińską definicję choroby w 2012 roku, ale mimo to ostatnie dane z badania Lung SAFE wykazały, że kliniczne rozpoznanie choroby wynosiło tylko 34,1% na wstępnej prezentacji, ponownie podkreślając potrzebę obiektywnych pomiarów choroby.

Próg utlenowania określony przez definicję berlińską ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia ciężkości i progresji choroby ARDS/ALI. Natlenienie jest obliczane na podstawie stosunku PaO2/FiO2 (P/F), który jest stosunkiem ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej (PaO2) określonego przez gazometrię krwi tętniczej do ułamkowej wartości wdychanego tlenu ustawionej na respiratorze mechanicznym (FiO2). Ten stosunek P/F jest również ważny dla rozróżnienia zarówno rozpoznania ARDS, jak i ciężkości choroby. Normalny zdrowy stosunek P/F wynosi między 400-500, podczas gdy ALI jest poniżej 300 (inaczej łagodny ARDS według definicji berlińskiej), ARDS jest poniżej 200, a ciężki ARDS jest poniżej 100. Są to te same parametry kliniczne, z których korzysta nasz oddział intensywnej terapii (MICU). Obecne metody leczenia ARDS/ALI to przede wszystkim opieka podtrzymująca w postaci wentylacji chroniącej płuca, zarządzania płynami, ułożenia na brzuchu i blokady nerwowo-mięśniowej w ciężkim ARDS. W badaniach klinicznych zbadano potencjalne terapie farmakologiczne, w tym stosowanie albuterolu, terapii przeciwpłytkowych, statyn, aspiryny i steroidów – z których żadna nie przyniosła znaczących korzyści w zakresie wyników klinicznych. Nasze dane z modeli mysich i wstępne dane z małej grupy pacjentów zagrożonych ARDS/ALI podkreślają nową rolę ceramidu w patofizjologii tej choroby. Nasze wstępne dane wskazują, że ceramid może nie tylko odgrywać kluczową rolę w podstawowej patologii ARDS/ALI, ale może również służyć jako użyteczny biomarker. Ponadto, ponieważ istnieje obecnie zatwierdzony przez FDA lek, którego celem jest tworzenie i działanie ceramidu, jak wykazali badacze, przedstawione tutaj prace mają znaczny potencjał translacyjny. W związku z tym niniejsza propozycja zbada przesłankę, że ceramid jest nowym kluczowym graczem w ARDS/ALI i zidentyfikuje ceramid jako biomarker dla medycyny zindywidualizowanej, aby zoptymalizować diagnostykę i udoskonalić leczenie. Biorąc pod uwagę dużą liczbę osób dotkniętych ARDS/ALI, wyniki tych badań mogą potencjalnie zmienić paradygmat postrzegania zapalnych chorób dróg oddechowych przez klinicystów i badaczy, a następnie mogą przełożyć się na lepsze, ukierunkowane podejście do zarządzania dla milionów ludzi na całym świecie. To badanie pilotażowe zostanie przeprowadzone jako prospektywne, opisowe, przekrojowe badanie z pojedynczym zbiorem danych. Taka konstrukcja pozwala na większą kontrolę nad pomiarami i maksymalizację kompletności danych. Chociaż projekt badania przekrojowego nie pozwala nam zbadać przyczynowości, pozwala nam zbadać powiązania między zmiennymi/domenami będącymi przedmiotem zainteresowania, które są zgodne z celem badania. Ten projekt jest odpowiedni i rygorystyczny pod względem naukowym, a jednocześnie spełnia ograniczenia budżetowe i czasowe mechanizmu dotacji. Badacze opracowali najnowocześniejszą, nieinwazyjną technikę, którą można wykorzystać do oceny poziomu sfingolipidów w oddechu osób wentylowanych mechanicznie. Kondensat wydychanego powietrza (EBC) zbiera się za pomocą dostępnego w handlu urządzenia RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). RTubeVent™, pokryty zamrożonym aluminiowym rękawem i rękawem z tkaniny, pozwala na schłodzenie wydychanego powietrza do postaci skondensowanej cieczy i jest bezpiecznym, łatwym, stosunkowo niedrogim, powtarzalnym, nieinwazyjnym podejściem do pobierania płynu biologicznego, który jest przypuszcza się, że są bardziej specyficzne dla zmian biologicznych płuc w porównaniu z ogólnoustrojowymi płynami biologicznymi, takimi jak surowica lub osocze. Urządzenie do zbierania kondensatu oddechowego RTubeVENT™ zostało zaprojektowane z myślą o łatwości użytkowania na OIOM-ie. Można go umieścić w linii w odnodze wydechowej obwodu oddechowego lub w porcie wydechowym respiratora. To nieinwazyjne urządzenie jest w pełni samodzielne i jednorazowe. Gdy pacjent jest wentylowany, RTubeVENT™ gromadzi skropliny wydychane w specjalnym wkładzie przeznaczonym wyłącznie do użytku z respiratorem. EBC został zidentyfikowany przez National Institutes of Health jako nowe źródło badań nad biomarkerami, podkreślając w ten sposób kolejny innowacyjny aspekt tej propozycji. Gdy pacjenci zostaną włączeni do badania, badacze będą zbierać EBC z respiratora przez około 20 minut pod kontrolą terapii oddechowej i pobierać 5 cm3 krwi w celu izolacji osocza. Próbki zostaną natychmiast zabrane do laboratorium w celu przetworzenia, gdzie zarówno EBC, jak i osocze zostaną podzielone na porcje i będą przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy. Chromatografia cieczowa, tandemowa spektrometria mas z jonizacją przez rozpylanie metodą elektrorozpylania (LC-ESI-MS/MS) zostanie wykorzystana do wykrywania poziomów sfingolipidów, a próbki będą przetwarzane partiami w celu zminimalizowania zmienności. Badacze przewidują, że pacjenci z grupy ARDS/ALI będą mieli znacznie podwyższone poziomy ceramidów w porównaniu z grupą kontrolną.