L'étude ASTERS : évaluation du rôle des sphingolipides dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (ASTERS)

Depuis qu'il a été décrit pour la première fois en 1967 par Ashbaugh et al, le SDRA/ALI reste un problème clinique mondial entraînant une morbidité et une mortalité élevées. Ces syndromes pulmonaires mettent la vie en danger, évoluent rapidement et surviennent chez des patients gravement malades caractérisés par une hypoxémie, des altérations de la mécanique pulmonaire et un œdème. Des rapports récents dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) mettent en évidence l'impact significatif du SDRA/ALI sur la santé publique de la population gravement malade dans la mesure où malgré des efforts de recherche robustes, le SDRA continue d'être sous-diagnostiqué, sous-traité et continue d'avoir une taux de mortalité élevé (= 40 % de tous les diagnostics confirmés). Les estimations de l'incidence du SDRA/ALI varient en raison d'incohérences avec un diagnostic correct et du manque de biomarqueurs valides de la maladie ; cependant, on s'attend à ce que 20 à 50 % des patients sous ventilation mécanique à long terme développent cette maladie. Malgré cet effort soutenu pour améliorer les soins aux patients, les cliniciens manquent toujours de biomarqueurs de la maladie et d'une solide compréhension de la physiopathologie sous-jacente du SDRA/ALI. Ainsi, la recherche est justifiée dans ce domaine. De nombreux efforts de recherche ont visé à unifier les diagnostics de la maladie avec des critères cliniques, ainsi le groupe de travail ARDS a mis en œuvre la définition de Berlin de la maladie en 2012, mais malgré cela, les données récentes de l'essai Lung SAFE ont montré que la reconnaissance clinique de la maladie n'était que de 34,1 %. lors de la présentation initiale, soulignant à nouveau la nécessité de mesures objectives de la maladie.

Le seuil d'oxygénation défini par la définition de Berlin est essentiel pour comprendre la gravité et la progression de la maladie SDRA/ALI. L'oxygénation est calculée par le rapport PaO2/FiO2 (P/F) qui est le rapport de la pression partielle d'oxygène artériel (PaO2) tel que déterminé par les gaz sanguins artériels au réglage d'oxygène inspiré fractionné sur le ventilateur mécanique (FiO2). Ce rapport P/F est également important pour distinguer à la fois le diagnostic de SDRA mais la gravité de la maladie. Un rapport P/F sain normal se situe entre 400 et 500 alors que l'ALI est inférieur à 300 (ou SDRA léger selon la définition de Berlin), le SDRA est inférieur à 200 et le SDRA sévère est inférieur à 100. Ce sont les mêmes paramètres cliniques utilisés par notre unité de soins intensifs médicaux (MICU). Les modalités de traitement actuelles du SDRA/ALI sont principalement des soins de soutien sous la forme de gestion d'un ventilateur de protection pulmonaire, de gestion des fluides, de positionnement en décubitus ventral et de blocage neuromusculaire dans le SDRA sévère. Des études cliniques ont examiné les thérapies pharmacologiques potentielles, y compris l'utilisation de l'albutérol, des thérapies antiplaquettaires, des statines, de l'aspirine et des stéroïdes - dont aucune n'a eu de bénéfice significatif sur les résultats cliniques. Nos données dans des modèles de souris et des données préliminaires dans une petite cohorte de patients à risque de SDRA/ALI mettent en évidence un nouveau rôle du céramide dans la physiopathologie de cette maladie. Nos données préliminaires indiquent que le céramide peut non seulement être un acteur clé dans la pathologie sous-jacente du SDRA/ALI, mais peut également servir de biomarqueur utile. De plus, comme il existe actuellement un médicament approuvé par la FDA qui cible la formation et les actions de céramides, comme l'ont démontré les chercheurs, le travail décrit ici a un potentiel de traduction important. Ainsi, cette proposition examinera la prémisse que le céramide est un nouvel acteur critique dans le SDRA/ALI et identifiera le céramide comme biomarqueur pour la médecine individualisée afin d'optimiser le diagnostic et d'améliorer les traitements. Compte tenu du grand nombre de personnes touchées par le SDRA/ALI, les résultats de cette recherche ont le potentiel de changer le paradigme de la façon dont les cliniciens et les chercheurs perçoivent les maladies inflammatoires des voies respiratoires et peuvent ensuite se traduire par de meilleures approches ciblées pour la prise en charge de millions de personnes dans le monde. Cette étude pilote sera menée comme une étude prospective descriptive et transversale avec une seule collecte de données. Cette conception permet un meilleur contrôle sur les mesures et la maximisation de l'exhaustivité des données. Bien qu'une conception d'étude transversale ne nous permette pas d'examiner la causalité, elle nous permet d'examiner les associations entre les variables/domaines d'intérêt, qui correspondent à l'objectif de l'étude. Cette conception est appropriée et scientifiquement rigoureuse tout en respectant les contraintes budgétaires et temporelles du mécanisme de subvention. Les chercheurs ont mis au point une technique non invasive de pointe qui peut être utilisée pour évaluer les niveaux de sphingolipides dans l'haleine de sujets ventilés mécaniquement. Le condensat expiré (EBC) est recueilli à l'aide d'un dispositif disponible dans le commerce, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). Le RTubeVent™, recouvert d'un manchon en aluminium congelé et d'un manchon en tissu, permet le refroidissement de l'haleine expirée sous forme de liquide condensé et constitue une approche sûre, facile, relativement peu coûteuse, reproductible et non invasive pour collecter un liquide biologique qui est supposé être plus spécifique aux modifications de la biologie pulmonaire par rapport aux fluides biologiques collectés par voie systémique tels que le sérum ou le plasma. Le dispositif de collecte des condensats respiratoires RTubeVENT™ est conçu pour une utilisation facile en USI. Il peut être placé en ligne dans la branche expiratoire du circuit respiratoire ou au port d'échappement du ventilateur. Ce dispositif non invasif est entièrement autonome et jetable. Au fur et à mesure que le sujet est ventilé, le RTubeVENT™ recueille le condensat respiratoire dans une cartouche spéciale conçue exclusivement pour une utilisation par ventilateur. EBC a été identifié par les National Institutes of Health comme une source émergente pour la recherche sur les biomarqueurs, soulignant ainsi un autre aspect innovant de cette proposition. Une fois les patients inscrits à l'étude, les enquêteurs prélèveront l'EBC du ventilateur pendant environ 20 minutes sous la direction d'une thérapie respiratoire et effectueront une prise de sang de 5 cc pour l'isolement du plasma. Les échantillons seront immédiatement acheminés au laboratoire pour être traités, où l'EBC et le plasma seront aliquotés et stockés à -80 °C jusqu'à l'analyse. La chromatographie liquide électrospray ionisation-spectrométrie de masse en tandem (LC-ESI-MS/MS) sera utilisée pour détecter les niveaux de sphingolipides et les échantillons seront traités par lots pour minimiser la variabilité. Les chercheurs prédisent que les patients du groupe ARDS/ALI auront des niveaux de céramide significativement élevés par rapport à ceux du groupe témoin.