ASTERS-studien: Bedömning av sfingolipiders roll vid akut andnödssyndrom (ARDS) (ASTERS)

Sedan det först beskrevs 1967 av Ashbaugh et al, förblir ARDS/ALI ett globalt kliniskt problem som resulterar i hög sjuklighet och mortalitet. Dessa lungsyndrom är livshotande, snabbt progressiva sjukdomar som förekommer hos kritiskt sjuka patienter som kännetecknas av hypoxemi, förändringar i lungmekaniken och ödem. Färska rapporter i Journal of the American Medical Association (JAMA) belyser den betydande inverkan på folkhälsan som ARDS/ALI har på den kritiskt sjuka befolkningen genom att trots kraftfulla forskningsansträngningar fortsätter ARDS att vara underdiagnostiserat, underbehandlat och fortsätter att ha en hög dödlighet (= 40 % av alla bekräftade diagnoser). Uppskattningarna för ARDS/ALI-incidensen varierar på grund av inkonsekvenser med korrekt diagnos och brist på giltiga biomarkörer för sjukdom; Det förväntas dock att allt från 20-50 % av patienterna på långvarig mekanisk ventilation kommer att utveckla denna sjukdom. Trots denna kraftfulla ansträngning för att förbättra patientvården, saknar läkare fortfarande biomarkörer för sjukdom och en stark förståelse för den underliggande patofysiologin för ARDS/ALI. Därför är forskning berättigad inom detta område. Många forskningsansträngningar har varit inriktade på att förena diagnoser av sjukdomen med kliniska kriterier, sålunda implementerade ARDS-arbetsgruppen Berlins definition av sjukdom 2012, men trots detta visade färska data från Lung SAFE-studien att det kliniska erkännandet av sjukdomen endast var 34,1 % vid den första presentationen, återigen betonade behovet av objektiva mått på sjukdomen.

Syresättningströskeln som anges av Berlin-definitionen är avgörande för förståelsen av ARDS/ALI-sjukdomens svårighetsgrad och progression. Oxygenering beräknas av PaO2/FiO2-förhållandet (P/F) som är förhållandet mellan arteriellt syrepartialtryck (PaO2) bestämt av arteriell blodgas och fraktionerad inandad syreinställning på den mekaniska ventilatorn (FiO2). Detta P/F-förhållande är också viktigt för att skilja både diagnos av ARDS men sjukdomens svårighetsgrad. Ett normalt friskt P/F-förhållande är mellan 400-500 medan ALI är under 300 (alias Mild ARDS enligt Berlins definition), ARDS är under 200 och allvarlig ARDS är under 100. Det är samma kliniska parametrar som används av vår medicinska intensivvårdsavdelning (MICU). De nuvarande behandlingssätten för ARDS/ALI är i första hand stödjande vård i form av lungskyddande ventilatorhantering, vätskehantering, liggande positionering och neuromuskulär blockering vid svår ARDS. Kliniska studier har undersökt potentiella farmakologiska terapier inklusive användningen av albuterol, anti-trombocytterapier, statiner, acetylsalicylsyra och steroider - varav ingen hade någon signifikant fördel på kliniska resultat. Våra data i musmodeller och preliminära data i en liten kohort av patienter med risk för ARDS/ALI framhäver en ny roll för ceramid i patofysiologin för denna sjukdom. Våra preliminära data indikerar att ceramid inte bara kan vara en nyckelspelare i den underliggande patologin för ARDS/ALI, utan också kan fungera som en användbar biomarkör. Dessutom, eftersom det för närvarande finns ett FDA-godkänt läkemedel som är inriktat på ceramidbildning och åtgärder som utredarna har visat, har arbetet som beskrivs här betydande translationspotential. Således kommer detta förslag att undersöka premissen att ceramid är en ny kritisk aktör inom ARDS/ALI och identifiera ceramid som en biomarkör för individualiserad medicin för att optimera diagnos och förbättra behandlingar. Med tanke på det stora antalet individer som påverkas av ARDS/ALI, har resultaten av denna forskning potential att förändra paradigmet för hur kliniker och forskare uppfattar inflammatoriska luftvägssjukdomar och kan sedan översättas till bättre, riktade tillvägagångssätt för hantering av miljoner över hela världen. Denna pilotstudie kommer att genomföras som en prospektiv deskriptiv, tvärsnittsstudie med en enda datainsamling. Denna design möjliggör större kontroll över mätningarna och maximering av datafullständighet. Medan en tvärsnittsstudiedesign inte tillåter oss att undersöka kausalitet, tillåter den oss att undersöka samband mellan variabler/domäner av intresse, som är i linje med syftet med studien. Denna utformning är lämplig och vetenskapligt rigorös samtidigt som den uppfyller bidragsmekanismens budget- och tidsbegränsningar. Utredarna har utvecklat en vetenskapsstadiet, icke-invasiv teknik som kan användas för att bedöma sfingolipidnivåer i andedräkten hos mekaniskt ventilerade försökspersoner. Utandad andningskondensat (EBC) samlas upp med en kommersiellt tillgänglig anordning, RtubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). RTubeVent™, täckt av en frusen aluminiumhylsa och tygfodral, möjliggör kylning av utandningsluft till en kondenserad flytande form och är en säker, enkel, relativt billig, repeterbar, icke-invasiv metod för att samla upp en biologisk vätska som är hypotesen är mer specifik för lungbiologiska förändringar jämfört med systemiskt uppsamlade biologiska vätskor såsom serum eller plasma. RTubeVENT™ andningskondensatuppsamlingsanordningen är designad för enkel användning på ICU. Den kan placeras in-line i andningskretsens utandningsdel eller vid ventilatorns utloppsport. Denna icke-invasiva enhet är helt fristående och för engångsbruk. När motivet ventileras, samlar RTubeVENT™ kondensat i en speciell patron som är designad exklusivt för ventilatoranvändning. EBC har identifierats av National Institutes of Health som en framväxande källa för forskning om biomarkörer, vilket lyfter fram en annan innovativ aspekt av detta förslag. När patienterna har registrerats i studien kommer utredarna att samla in EBC från ventilatorn i cirka 20 minuter under ledning av andningsterapi och ta en 5cc-blodtagning för plasmaisolering. Prover kommer omedelbart att tas till laboratoriet för bearbetning där både EBC och plasma kommer att alikvoteras och förvaras vid -80°C fram till analys. Vätskekromatografi elektrospray jonisering-tandem masspektrometri (LC-ESI-MS/MS) kommer att användas för att detektera sfingolipidnivåer och prover kommer att batchbearbetas för att minimera variationen. Utredarna förutspår att patienter i ARDS/ALI-gruppen kommer att ha signifikant förhöjda ceramidnivåer jämfört med de i kontrollgruppen.