De ASTERS-studie: beoordeling van de rol van sfingolipiden bij AcuTE Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (ASTERS)

Sinds het voor het eerst werd beschreven in 1967 door Ashbaugh et al, blijft ARDS/ALI een wereldwijd klinisch probleem dat resulteert in hoge morbiditeit en mortaliteit. Deze longsyndromen zijn een levensbedreigende, snel voortschrijdende ziekte die voorkomt bij ernstig zieke patiënten en wordt gekenmerkt door hypoxemie, veranderingen in de longmechanica en oedeem. Recente rapporten in het Journal of the American Medical Association (JAMA) benadrukken de aanzienlijke impact op de volksgezondheid die ARDS/ALI heeft op de ernstig zieke bevolking, aangezien ARDS ondanks krachtige onderzoeksinspanningen nog steeds ondergediagnosticeerd en onderbehandeld blijft en een hoog sterftecijfer (= 40% van alle bevestigde diagnoses). De schattingen voor de incidentie van ARDS/ALI variëren als gevolg van inconsistenties met de juiste diagnose en het ontbreken van geldige biomarkers van ziekte; er wordt echter verwacht dat ergens tussen de 20 en 50% van de patiënten die langdurige mechanische beademing krijgen, deze ziekte zal ontwikkelen. Ondanks deze krachtige inspanningen om de patiëntenzorg te verbeteren, missen clinici nog steeds biomarkers van ziekte en een goed begrip van de onderliggende pathofysiologie van ARDS/ALI. Onderzoek op dit gebied is dus geboden. Veel onderzoeksinspanningen zijn gericht op het verenigen van diagnoses van de ziekte met klinische criteria, dus de ARDS-taskforce implementeerde de Berlijnse definitie van ziekte in 2012, maar desondanks toonden recente gegevens van de Lung SAFE-studie aan dat de klinische herkenning van de ziekte slechts 34,1% was. bij de eerste presentatie, opnieuw de nadruk leggend op de noodzaak van objectieve ziektemetingen.

De oxygenatiedrempel die wordt uiteengezet door de definitie van Berlijn is van cruciaal belang voor het begrijpen van de ernst en progressie van de ARDS/ALI-ziekte. Oxygenatie wordt berekend aan de hand van de PaO2/FiO2-verhouding (P/F). Dit is de verhouding van de partiële arteriële zuurstofdruk (PaO2) zoals bepaald door arterieel bloedgas ten opzichte van fractioneel ingeademde zuurstof op de mechanische ventilator (FiO2). Deze P/F-ratio is ook belangrijk om onderscheid te maken tussen zowel de diagnose van ARDS als de ernst van de ziekte. Een normale gezonde P/F-ratio ligt tussen 400-500, terwijl ALI lager is dan 300 (ook bekend als milde ARDS volgens de Berlijnse definitie), ARDS lager is dan 200 en ernstige ARDS lager is dan 100. Dit zijn dezelfde klinische parameters die worden gebruikt door onze medische intensive care (MICU). De huidige behandelingsmodaliteiten voor ARDS/ALI zijn in de eerste plaats ondersteunende zorg in de vorm van longbeschermend ventilatorbeheer, vochtbeheer, buikligging en neuromusculaire blokkade bij ernstige ARDS. Klinische studies hebben potentiële farmacologische therapieën onderzocht, waaronder het gebruik van albuterol, anti-bloedplaatjestherapieën, statines, aspirine en steroïden - die geen van allen enig significant voordeel hadden op de klinische resultaten. Onze gegevens in muismodellen en voorlopige gegevens in een klein cohort van patiënten die risico lopen op ARDS/ALI benadrukken een nieuwe rol voor ceramide in de pathofysiologie van deze ziekte. Onze voorlopige gegevens geven aan dat ceramide mogelijk niet alleen een belangrijke speler is in de onderliggende pathologie van ARDS/ALI, maar ook kan dienen als een nuttige biomarker. Bovendien, aangezien er momenteel een door de FDA goedgekeurd medicijn is dat gericht is op de vorming en werking van ceramide, zoals de onderzoekers hebben aangetoond, heeft het hierin geschetste werk een aanzienlijk vertaalpotentieel. Dit voorstel zal dus het uitgangspunt onderzoeken dat ceramide een nieuwe cruciale speler is in ARDS/ALI en ceramide identificeren als een biomarker voor geïndividualiseerde geneeskunde om de diagnose te optimaliseren en behandelingen te verbeteren. Gezien het grote aantal personen dat wordt getroffen door ARDS/ALI, hebben de resultaten van dit onderzoek het potentieel om het paradigma te veranderen van hoe clinici en onderzoekers inflammatoire luchtwegaandoeningen waarnemen en kunnen ze zich vervolgens vertalen in betere, gerichte benaderingen voor het beheer van miljoenen wereldwijd. Deze pilootstudie zal worden uitgevoerd als een prospectieve beschrijvende, transversale studie met een enkele gegevensverzameling. Dit ontwerp zorgt voor meer controle over de metingen en maximalisatie van de volledigheid van de gegevens. Hoewel een cross-sectioneel onderzoeksontwerp ons niet in staat stelt om causaliteit te onderzoeken, stelt het ons wel in staat om associaties tussen de variabelen/interessegebieden te onderzoeken, die aansluiten bij het doel van het onderzoek. Dit ontwerp is passend en wetenschappelijk rigoureus en voldoet tegelijkertijd aan de budgettaire en tijdsbeperkingen van het subsidiemechanisme. De onderzoekers hebben een state-of-the-science, niet-invasieve techniek ontwikkeld die kan worden gebruikt om de sfingolipidenniveaus in de adem van mechanisch beademde proefpersonen te bepalen. Uitgeademd ademcondensaat (EBC) wordt verzameld met behulp van een in de handel verkrijgbaar apparaat, RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Austin, TX). De RTubeVent™, bedekt met een huls van bevroren aluminium en een huls van stoffen stof, maakt het mogelijk de uitgeademde adem af te koelen tot een gecondenseerde vloeibare vorm en is een veilige, gemakkelijke, relatief goedkope, herhaalbare, niet-invasieve benadering om een ​​biologische vloeistof op te vangen die is verondersteld specifieker te zijn voor veranderingen in de pulmonale biologie in vergelijking met systemisch verzamelde biologische vloeistoffen zoals serum of plasma. Het RTubeVENT™ ademcondensaatopvangapparaat is ontworpen voor gebruiksgemak op de IC. Het kan in-line worden geplaatst in het uitademingsgedeelte van het beademingscircuit of bij de uitlaatpoort van het beademingsapparaat. Dit niet-invasieve apparaat is volledig autonoom en wegwerpbaar. Terwijl de proefpersoon wordt beademd, verzamelt de RTubeVENT™ ademcondensaat in een speciale cartridge die exclusief is ontworpen voor gebruik met een beademingsapparaat. EBC is door de National Institutes of Health geïdentificeerd als een opkomende bron voor onderzoek naar biomarkers, waarmee een ander innovatief aspect van dit voorstel wordt benadrukt. Zodra patiënten zijn ingeschreven voor het onderzoek, verzamelen de onderzoekers gedurende ongeveer 20 minuten EBC van de ventilator onder begeleiding van ademhalingstherapie en nemen ze 5 cc bloed af voor plasma-isolatie. Monsters worden onmiddellijk naar het laboratorium gebracht voor verwerking, waar zowel EBC als plasma in porties worden verdeeld en tot analyse worden bewaard bij -80°C. Vloeistofchromatografie electrospray ionisatie-tandem massaspectrometrie (LC-ESI-MS/MS) zal worden gebruikt om sfingolipidenniveaus te detecteren en monsters zullen batchgewijs worden verwerkt om variabiliteit te minimaliseren. De onderzoekers voorspellen dat patiënten in de ARDS/ALI-groep significant verhoogde ceramidespiegels zullen hebben in vergelijking met die in de controlegroep.