Die ASTERS-Studie: Bewertung der Rolle von Sphingolipiden beim akuten Atemnotsyndrom (ARDS) (ASTERS)

Seit seiner Erstbeschreibung durch Ashbaugh et al. im Jahr 1967 bleibt ARDS/ALI ein globales klinisches Problem, das zu einer hohen Morbidität und Mortalität führt. Diese Lungensyndrome sind lebensbedrohliche, schnell fortschreitende Erkrankungen, die bei kritisch kranken Patienten auftreten und durch Hypoxämie, Veränderungen der Lungenmechanik und Ödeme gekennzeichnet sind. Jüngste Berichte im Journal of the American Medical Association (JAMA) heben die erheblichen Auswirkungen von ARDS/ALI auf die öffentliche Gesundheit auf die schwerkranke Bevölkerung hervor, da ARDS trotz robuster Forschungsanstrengungen weiterhin unterdiagnostiziert, unterbehandelt und weiterhin a hohe Sterblichkeitsrate (= 40 % aller bestätigten Diagnosen). Die Schätzungen für die ARDS/ALI-Inzidenz variieren aufgrund von Unstimmigkeiten mit der richtigen Diagnose und dem Fehlen gültiger Biomarker der Krankheit; es wird jedoch erwartet, dass zwischen 20 und 50 % der Patienten mit mechanischer Langzeitbeatmung diese Krankheit entwickeln werden. Trotz dieser energischen Bemühungen zur Verbesserung der Patientenversorgung fehlen den Ärzten immer noch Biomarker für Krankheiten und ein fundiertes Verständnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie von ARDS/ALI. Daher ist Forschung auf diesem Gebiet gerechtfertigt. Viele Forschungsbemühungen zielten darauf ab, Diagnosen der Krankheit mit klinischen Kriterien zu vereinheitlichen, daher implementierte die ARDS Task Force die Berliner Krankheitsdefinition im Jahr 2012, aber trotzdem zeigten aktuelle Daten aus der Lung SAFE-Studie, dass die klinische Erkennung der Krankheit nur bei 34,1 % lag. bei der ersten Präsentation, wobei erneut die Notwendigkeit objektiver Krankheitsmaße betont wird.

Die in der Berliner Definition festgelegten Oxygenierungsschwellenwerte sind entscheidend für das Verständnis der Schwere und des Fortschreitens der ARDS/ALI-Erkrankung. Die Sauerstoffversorgung wird anhand des PaO2/FiO2-Verhältnisses (P/F) berechnet, das das Verhältnis des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (PaO2), wie durch arterielle Blutgase bestimmt, zur fraktional eingeatmeten Sauerstoffeinstellung am mechanischen Beatmungsgerät (FiO2) ist. Dieses P/F-Verhältnis ist auch wichtig, um sowohl die Diagnose ARDS als auch den Schweregrad der Erkrankung zu unterscheiden. Ein normales gesundes P/F-Verhältnis liegt zwischen 400 und 500, während ALI unter 300 (nach Berliner Definition als leichtes ARDS bezeichnet), ARDS unter 200 und schweres ARDS unter 100 liegt. Dies sind die gleichen klinischen Parameter, die von unserer medizinischen Intensivstation (MICU) verwendet werden. Die derzeitigen Behandlungsmodalitäten für ARDS/ALI sind in erster Linie unterstützende Maßnahmen in Form von lungenschützendem Beatmungsmanagement, Flüssigkeitsmanagement, Bauchlage und neuromuskulärer Blockade bei schwerem ARDS. Klinische Studien haben potenzielle pharmakologische Therapien untersucht, einschließlich der Verwendung von Albuterol, Thrombozytenaggregationshemmern, Statinen, Aspirin und Steroiden – von denen keine einen signifikanten Nutzen für die klinischen Ergebnisse hatte. Unsere Daten in Mausmodellen und vorläufige Daten in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Risiko für ARDS/ALI unterstreichen eine neue Rolle von Ceramid in der Pathophysiologie dieser Krankheit. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Ceramid möglicherweise nicht nur eine Schlüsselrolle bei der zugrunde liegenden Pathologie von ARDS/ALI spielt, sondern auch als nützlicher Biomarker dienen kann. Da es außerdem ein derzeit von der FDA zugelassenes Medikament gibt, das auf die Bildung und Wirkung von Ceramiden abzielt, wie die Forscher gezeigt haben, hat die hier skizzierte Arbeit ein erhebliches translationales Potenzial. Daher wird dieser Vorschlag die Prämisse untersuchen, dass Ceramid ein neuer entscheidender Akteur bei ARDS/ALI ist, und Ceramid als Biomarker für die individualisierte Medizin identifizieren, um die Diagnose zu optimieren und Behandlungen zu verbessern. Angesichts der großen Anzahl von Personen, die von ARDS/ALI betroffen sind, haben die Ergebnisse dieser Forschung das Potenzial, das Paradigma zu ändern, wie Kliniker und Forscher entzündliche Atemwegserkrankungen wahrnehmen, und können dann in bessere, zielgerichtete Ansätze für die Behandlung von Millionen von Menschen weltweit umgesetzt werden. Diese Pilotstudie wird als prospektive deskriptive Querschnittsstudie mit einer einzigen Datenerhebung durchgeführt. Dieses Design ermöglicht eine bessere Kontrolle über die Messungen und eine Maximierung der Datenvollständigkeit. Während ein Querschnittsstudiendesign es uns nicht erlaubt, die Kausalität zu untersuchen, erlaubt es uns, Assoziationen zwischen den interessierenden Variablen/Domänen zu untersuchen, die mit dem Ziel der Studie übereinstimmen. Dieses Design ist angemessen und wissenschaftlich streng und erfüllt gleichzeitig die finanziellen und zeitlichen Beschränkungen des Zuschussmechanismus. Die Forscher haben eine hochmoderne, nicht-invasive Technik entwickelt, die zur Bestimmung der Sphingolipidspiegel im Atem von mechanisch beatmeten Probanden eingesetzt werden kann. Ausgeatmetes Atemkondensat (EBC) wird unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Geräts, RTubeVent TM (Respiratory Research Inc., Austin, TX), gesammelt. Das RTubeVent™, das von einer gefrorenen Aluminiumhülle und einer Stoffhülle bedeckt ist, ermöglicht die Kühlung der ausgeatmeten Luft in eine kondensierte flüssige Form und ist ein sicherer, einfacher, relativ kostengünstiger, wiederholbarer, nicht-invasiver Ansatz, um eine biologische Flüssigkeit zu sammeln vermutlich spezifischer für Veränderungen der Lungenbiologie im Vergleich zu systemisch gesammelten biologischen Flüssigkeiten wie Serum oder Plasma. Das Atemkondensat-Sammelgerät RTubeVENT™ wurde für eine einfache Verwendung auf der Intensivstation entwickelt. Es kann inline im Exspirationsschenkel des Beatmungsschlauchsystems oder am Auslassanschluss des Beatmungsgeräts platziert werden. Dieses nicht-invasive Gerät ist vollständig in sich geschlossen und wegwerfbar. Während die Person beatmet wird, sammelt das RTubeVENT™ Atemkondensat in einer speziellen Kartusche, die ausschließlich für die Verwendung mit Beatmungsgeräten entwickelt wurde. EBC wurde von den National Institutes of Health als eine aufstrebende Quelle für die Biomarkerforschung identifiziert, wodurch ein weiterer innovativer Aspekt dieses Vorschlags hervorgehoben wird. Sobald die Patienten in die Studie aufgenommen wurden, sammeln die Prüfärzte EBC vom Beatmungsgerät für etwa 20 Minuten unter der Leitung der Atemtherapie und nehmen eine 5-ml-Blutentnahme zur Plasmaisolierung vor. Die Proben werden sofort zur Verarbeitung ins Labor gebracht, wo sowohl EBC als auch Plasma aliquotiert und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert werden. Flüssigchromatographie-Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometrie (LC-ESI-MS/MS) wird verwendet, um die Sphingolipidspiegel nachzuweisen, und die Proben werden chargenweise verarbeitet, um die Variabilität zu minimieren. Die Forscher sagen voraus, dass Patienten in der ARDS/ALI-Gruppe im Vergleich zu denen in der Kontrollgruppe signifikant erhöhte Ceramidspiegel aufweisen werden.