Исследование ASTERS: оценка роли сфинголипидов в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (ASTERS)

Поскольку он был впервые описан в 1967 г. Ashbaugh et al., ОРДС/ОЛИ остается глобальной клинической проблемой, приводящей к высокой заболеваемости и смертности. Эти легочные синдромы представляют собой опасное для жизни быстро прогрессирующее заболевание, возникающее у пациентов в критическом состоянии и характеризующееся гипоксемией, изменениями в механике легких и отеком. Недавние сообщения в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) подчеркивают значительное влияние ОРДС/ОЛИ на общественное здравоохранение на тяжелобольное население, поскольку, несмотря на активные исследовательские усилия, ОРДС по-прежнему не диагностируется, не лечится и по-прежнему имеет серьезные последствия. высокая смертность (= 40% всех подтвержденных диагнозов). Оценки заболеваемости ОРДС/ОЛИ различаются из-за несоответствия правильной диагностике и отсутствия достоверных биомаркеров заболевания; однако ожидается, что это заболевание разовьется у 20-50% пациентов, находящихся на длительной искусственной вентиляции легких. Несмотря на активные усилия по улучшению ухода за пациентами, клиницистам по-прежнему не хватает биомаркеров заболевания и четкого понимания патофизиологии, лежащей в основе ОРДС/ОЛИ. Таким образом, исследования в этой области оправданы. Многие исследовательские усилия были направлены на объединение диагнозов заболевания с клиническими критериями, поэтому рабочая группа ARDS внедрила берлинское определение заболевания в 2012 г., но, несмотря на это, недавние данные исследования Lung SAFE показали, что клиническое распознавание заболевания составило лишь 34,1%. при первоначальном представлении, снова подчеркивая необходимость объективных показателей болезни.

Порог оксигенации, установленный Берлинским определением, имеет решающее значение для понимания тяжести и прогрессирования заболевания ОРДС/ОЛИ. Оксигенация рассчитывается по соотношению PaO2/FiO2 (P/F), которое представляет собой отношение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2), определяемого по газам артериальной крови, к фракционному вдыхаемому кислороду, установленному на аппарате искусственной вентиляции легких (FiO2). Это соотношение P/F также важно для различения как диагноза ОРДС, так и тяжести заболевания. Нормальное здоровое отношение P/F находится в пределах 400-500, тогда как ALI ниже 300 (он же легкий ОРДС по Берлинскому определению), ОРДС ниже 200, а тяжелый ОРДС ниже 100. Это те же клинические параметры, которые используются в нашем отделении интенсивной терапии (MICU). Текущие методы лечения ОРДС/ОПН представляют собой в первую очередь поддерживающую терапию в виде управления вентиляцией легких с защитой легких, управления инфузионной терапией, положения лежа на животе и нервно-мышечной блокады при тяжелом ОРДС. В клинических исследованиях изучались потенциальные фармакологические методы лечения, включая использование альбутерола, антитромбоцитарных препаратов, статинов, аспирина и стероидов, ни один из которых не оказал существенного влияния на клинические исходы. Наши данные на моделях мышей и предварительные данные по небольшой группе пациентов с риском развития ОРДС/АЛИ подчеркивают новую роль церамида в патофизиологии этого заболевания. Наши предварительные данные показывают, что церамид может быть не только ключевым игроком в патологии, лежащей в основе ОРДС/АЛИ, но также может служить полезным биомаркером. Кроме того, поскольку в настоящее время существует одобренный FDA препарат, который нацелен на образование и действия церамидов, как показали исследователи, описанная здесь работа имеет значительный трансляционный потенциал. Таким образом, в этом предложении будет рассмотрено предположение о том, что церамид является новым важным игроком в ОРДС/АЛИ, и будет определено, что церамид является биомаркером для индивидуальной медицины для оптимизации диагностики и улучшения лечения. Учитывая большое количество людей, пострадавших от ОРДС/АЛИ, результаты этого исследования могут изменить парадигму того, как клиницисты и исследователи воспринимают воспалительные заболевания дыхательных путей, и затем могут привести к созданию более эффективных целенаправленных подходов к лечению для миллионов людей во всем мире. Это экспериментальное исследование будет проводиться как проспективное описательное перекрестное исследование с единым сбором данных. Такая конструкция позволяет лучше контролировать измерения и максимизировать полноту данных. Хотя дизайн кросс-секционного исследования не позволяет нам исследовать причинно-следственную связь, он позволяет нам исследовать связи между интересующими переменными/доменами, которые соответствуют цели исследования. Этот дизайн является подходящим и научно строгим, при этом он соответствует бюджетным и временным ограничениям механизма предоставления грантов. Исследователи разработали современный научный неинвазивный метод, который можно использовать для оценки уровня сфинголипидов в дыхании людей, находящихся на искусственной вентиляции легких. Конденсат выдыхаемого воздуха (КВВ) собирают с помощью имеющегося в продаже устройства RTubeVent™ (Respiratory Research Inc., Остин, Техас). RTubeVent™, покрытый замороженным алюминиевым рукавом и тканевым рукавом, позволяет охлаждать выдыхаемый воздух до конденсированной жидкой формы и представляет собой безопасный, простой, относительно недорогой, воспроизводимый, неинвазивный подход к сбору биологической жидкости, которая предполагается, что он более специфичен для изменений в легочной биологии по сравнению с системно собираемыми биологическими жидкостями, такими как сыворотка или плазма. Устройство для сбора конденсата дыхания RTubeVENT™ разработано для простоты использования в отделении интенсивной терапии. Он может быть размещен в линии выдоха дыхательного контура или на выпускном отверстии аппарата ИВЛ. Это неинвазивное устройство является полностью автономным и одноразовым. Когда субъект вентилируется, RTubeVENT™ собирает конденсат дыхания в специальный картридж, предназначенный исключительно для использования с вентилятором. EBC был определен Национальным институтом здравоохранения как новый источник для исследования биомаркеров, что подчеркивает еще один инновационный аспект этого предложения. После того, как пациенты будут включены в исследование, исследователи будут собирать EBC из аппарата ИВЛ в течение примерно 20 минут под контролем респираторной терапии и брать 5 мл крови для выделения плазмы. Образцы будут немедленно доставлены в лабораторию для обработки, где будут разделены на аликвоты как КВК, так и плазма, и будут храниться при -80°C до проведения анализа. Жидкостная хроматография с электрораспылением и тандемной масс-спектрометрией (LC-ESI-MS/MS) будет использоваться для определения уровней сфинголипидов, а образцы будут обрабатываться партиями, чтобы свести к минимуму вариабельность. Исследователи предсказывают, что у пациентов в группе ОРДС/АЛИ уровень церамидов будет значительно повышен по сравнению с пациентами из контрольной группы.